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1990年，T G Boulton等人报道克隆出能够响应胰岛素的刺激，酸化微管相关蛋白-2（MAP2）调节细胞周期的蛋白激酶ERK1（细胞外信号调节激酶 1）（T G Boulton., 1990）。

之发现与ERK1同一家族更多成员JNK、p38等，该家庭被称为丝裂原活化蛋白（MAP）激酶家族。 1995年，B Dérijard等人报道，克隆出丝裂原活化蛋白（MAP）激酶家族新成员MKK4（丝裂原活化蛋白激酶激酶4）。MKK4能够活化MAP激酶（MAPK）家族中的JNK（c-Jun氨基末端激酶）和 p38（B Dérijard., 1995）。

MKK4激活片段有一个丝氨酸 （SER257）和一个苏氨酸（THR261）残基，可以被磷酸化。SER257的磷酸化对于MKK4激活至关重要，而MKK4完全激活取决于的THR261磷酸化（K Deacon., 1997）。

2013年，Stefan Zwirner等人通过shRNA（短发夹RNA）筛选肝再生的影响基因，发现沉默丝裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4），能够代偿性增加MKK7的表达，激活下游JUK信号通路，促进肝脏再生（Stefan Zwirner., 2013）。

2024年，Stefan Zwirner等人报道，MKK4抑制剂HRX-215能够促进肝纤维化小鼠肝脏部分切除后肝细胞增殖，能够增加猪肝脏致命性切除（85%）后的动物生存率。在肝病小鼠模型中显示出抗脂肪和抗纤维化作用，并且缺乏潜在促进肿瘤的风险。在1期临床试验中，没有观察到发生重度和严重不良事件，轻至中度不良事件的发生率与安慰剂相似（Stefan Zwirner., 2024）。

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