• KCL-286

       90年代未，英国伦敦国王学院（King’s College London）的Jonathan Corcoran发现神经生长因子（NGF）通过影响维甲酸（视黄酸，RA）的合成发挥促进成年小鼠背根神经节（DRG）神经轴突生长的作用，揭示出RA对于神经轴突的生长具有更直接的意义（Corcoran et a., 1999）。

       RA是维甲酸受体（RAR）的天然配体。RAR为核受体，属于转录因子（TF）。RAR与视黄醇受体（RXR）形成二聚体，激活RAR能够实现调整特定基因的表达。RAR包括多个亚型（RARα、RARβ及RARγ），并可进一步细分。Corcoran对RAR的亚型与DRG神经轴突生长的关系进行了研究，其在2000年7月期《Journal of Cell Science》发表的论文中证实促进DRG神经轴突生长与上调RARβ2有关，与RARα和RARγ无关。

       由于受到外部抑制性生长环境和内在生长因子缺乏的影响，急性中枢神经系统（CNS）损伤后，CNS神经轴突的再生能力有限。尽管RA具有良好的脂溶性，能够通过血脑屏障，能够上调胚胎动物的脊髓（SP）RARβ2的表达，促进SP神经轴突的生长，但对于成年动物，RA既不能够上调脊髓（SP）RARβ2的表达，也未见促进SP神经轴突的生长。为了弄清楚上调SP神经RARβ2的表达是否也能够促进SP神经轴突的生长，Corcoran使用基因改造的马传染性贫血病毒（EIAV），作为RARβ2基因载体，传染SP神经，来实现上调SP神经RARβ2的表达。在EIAV基因载体成功传染SP神经后，SP神经轴突获得了生长能力。尽管只是体外实验，Corcoran的试验表明上调RARβ2表达，对于修复CNS神经损伤可能具有积极的意义（Corcoran et al., 2002）。

       4年之后英国伦敦国王学院的相关研究团队也是利用携带RARβ2基因的EIAV病毒载体，分别在体内实验中再次证实上调RARβ2表达对于促进DRG和皮质脊髓束损伤后的神经修复的意义（Wong et al., 2006; Yip et al., 2006）。

       使用病毒载体上调CNS神经RARβ2表达，在实验室内可行，但缺乏成药性。一是病毒载体全身给药难以到达CNS，给药方法受限，二是病毒载体的安全性也可能存在潜在的问题。寻找真正可行的治疗药物，成为Corcoran的一下课题。考虑到RA在胚胎时期能够提高SP神经RARβ2的表达，促进SP神经轴突生长，而在成年动物中却丧失相应的作用，可能与RA的非选择性有关，Corcoran 团队使用RARβ选择激动剂CD2019，对选择激动RARβ是否有助于促进sp损伤后的神经修复进行测试。2010年Corcoran 团队在1月期《Neurobiology of Disease》发表了实验结果。CD2019在上调RARβ的表达、促进SP损伤神经修复方面，都显示出积极的意义。

       CD2019对于RARβ的选择性偏弱，对于RARβ的作用能力仅是RARα的11倍、RARγ的1.9倍，并且CD2019口服生物利用度差，难为作为药物使用。尽管如此，Corcoran及其团队证明选择性激动RARβ，可以促进CNS损伤后的神经修复。为最终实现促进CNS损作后的患者康复，寻找到一条可能实现的道路。

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