• 原研：King's College London
• 原研商品名：——
• 分类：RARβ激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

       在发现RARβ激动剂具有促进脊髓神经修复的作用后，英国伦敦国王学院（King’s College London）Jonathan Corcoran的研究团队的下一项任务是开发能够作为治疗药物的RARβ选择性激动剂。2018年Corcoran的研究团队在2月期《Bioorganic & Medicinal Chemistry》上报道一种含有酰胺键（黄色部分）、二氯苯基结构 （绿色部分）和苯甲酸结构的RARα选择性激动剂（化合物1）。

       化合物1的口服生物利用度良好，未见遗传毒性和生殖毒性。在发现化合物1后Corcoran的研究团队，开始着手在化合物1的基础上筛选RARβ的选择性激动剂。

       Corcoran的研究团首先选择对酰胺键进行优化，当使用噻唑（化合物2）或咪唑（化合物3）杂环替代化合物1中的酰胺键后，对于RARα的亲和力减弱，对于RARβ的亲和力增强。继续换成噁唑（化合物4）后，对RARβ的亲和力进一步得到增强。在噁唑杂环中继续引入N杂原子，换成噁二唑后（化合物5），对于RARβ亲和力分别达到RARα的12倍、RARγ的19倍。

       由于二氯苯基结构属于除草剂中常用的化学结构，为了避免潜在的不良反应风险，在多次筛选后，使用4,7-二甲基苯并呋喃替换二氯苯基结构，得到KCL-286（C286），KCL-286对于RARβ亲和力和选择性与化合物5基本相似。体外和动物体内实验显示 KCL-286能够促进神经轴突的生长，促进脊髓损伤后的神经修复，并且KCL-286口服生物利用度良好，未见细胞毒性和生殖毒性。

       在2023年7月15日出版的《British journal of clinical pharmacology》上，Corcoran的研发团队发表了KCL-286的健康人群1期临床试验结果，初步验证KCL-286的耐受性良好，主要的不反应为皮肤干燥、皮疹、皮肤剥脱、转氨酶升高和眼部不适，未出现严重不良反应。

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