• 地尼法司他

1960s Ōmura从真菌Acremonium caerulens中得到一种新的秔生素Cerulenin。Cerulenin对于细菌和真菌都有抑制作用，药效学研究显示Cerulenin通过影响脂肪酸生物合成发挥作用。Cerulenin不仅能够抑制主要存在于细菌和线粒体中的2型脂肪酸合酶，对主要存在于真菌和高等真核生物中的1型脂肪酸合成酶（Fatty acid synthesis，FASN）也具有抑制作用，作为抗菌药物缺乏对病原体的选择性，限制了其在治疗细菌或真菌感染方面的实际应用。

1980s-1990s的研究显示，肿瘤细胞内的脂肪酸主要来至于全新合成，在膳食脂质供应充足的情况仍旧如此（Ookhtens., 1984; F P Kuhajda., 1994）。提示FASH可作为肿瘤的治疗靶点， 也带动了FASH抑制剂在抗肿瘤领域的研究。

对于Cerulenin及类似物C75的研究显示，尽管对肿瘤具有抑制作用，但会抑制动物进食，造成体重下降（T M Loftus., 2000）。恶性肿瘤是一种高消耗的疾病，体重下降并不利于抗癌治疗。因此筛选更适合肿瘤患者使用的药物，成为FASN抑制剂的开发目标。

人类1型FASN是由β-酮脂酰合成酶（β-ketoacyl synthase，KS）、乙酰转移酶（Acetyltransferase，AT）、丙二酰转移酶 （Malonyltransferase，MT）、脱水酶（Dehydratase，DH）、烯酰还原酶（Enoyl Reductase，ER）、β-酮酰还原酶（β-ketoacyl Reductase，KR）、 酰基载体蛋白（Acyl Carrier Protein，ACR）和硫酯酶（Thioesterase，TE）封装形成的二聚体结构，在乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）和丙二酰辅酶A（丙二酰辅酶A）和NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与下合成十六烷酸（Palmitic Acid）以及少量的十四烷酸（Myristic Acid）和十八烷酸（Stearic Acid）。

2002年Binqiu Liu等人报道外用消毒防毒剂三氯生（Triclosan）可抑制FASN，发挥肿瘤抑制作用（Binqiu Liu，2002）。与Cerulenin作用抑制FASN的β-酮脂酰合成酶（KS）结构域发挥作用不同，三氯生通过抑制烯酰还原酶（ER）结构域发挥作用。三氯生体内给药在安全上存在疑虑，限制了其在抗肿瘤方面的应用（Binqiu Liu., 2002）。

2004年Steven J Kridel等人报道减肥药物奥利司他（Orlistat）是FASN抑制剂，可作用于硫酯酶（TE）结构域，发挥抑制肿瘤作用（Steven J Kridel., 2004）。奥利司他口服难以吸收，并且奥利司他是脂肪酶抑制剂，抑制甘油三酯的水解，减少肠道对脂肪的吸收降低体重，这也不利于抗癌治疗，限制了其作为FASN抑制剂的使用前途。

除了抗肿瘤之外，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现已改名为抗代谢相关脂肪性肝病（MASLD），是FASN抑制剂另一个开发方向。2005年Kerry L Donnelly等人的研究显示肝脏内脂肪约26%来自于全新合成（Kerry L Donnelly., 2005）。

2014年Jennifer E Lambert等人的研究显示肝内高脂肪含量者（HighLF）脂肪酸全新合成的速率是肝内低脂肪含量者（lowLF）的3倍多（2.57 ± 1.53 μmol/min vs 0.78 ± 0.42 μmol/min; P = .001），以十六烷酸甘油三酯计，HighLF肝内全新合成脂肪的占比是lowLF的2倍多（23.2% ± 7.9% vs 10.1% ± 6.7%; P < .001）（Jennifer E Lambert., 2014）。NASH抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的动物实验显示NASH抑制剂能够显著改善肝细胞脂肪变性、炎症和肝纤维化（FMarie O'Farrell., 2022）。

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