• 原研：Sagimet Biosciences
• 原研商品名：——
• 分类：脂肪酸合成酶抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Denifanstat（研发编号TVB-2640）是Sagimet Biosciences公司开发的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。通过阻止肝内全新脂肪酸合成，降低肝内脂肪含量。

Sagimet Biosciences于2019年8月 5日由3-V Biosciences公司更名而来。

2008年Wei Yang等人发现HCV感染会导致宿主细胞增加表达FASN。体外实验显示FASN抑制剂C75能够阻断HCV进入宿主细胞（Wei Yang., 2008）。因此3-V Biosciences希望通过筛选FASN抑制剂开发出抗丙肝病毒（HCV）药物。

3-V Biosciences选择以阿斯利康AstraZeneca开发的FASN抑制剂（化合1）为基础进行优化。由于化合1酰胺键的代谢产物，具有潜在毒性，3-V Biosciences使用咪唑并吡啶结构替代化合1中酰胺键结构（黄色部分），并通过筛选发现在化合物1中心的苯环2ʹ位（绿色部分）被甲基取代可以增强对于FASN的抑制作用，得到化合2（Johan D Oslob., 2012）。

在化合2的基础上上，使用三唑结构替代咪唑并吡啶结构并优化苯环上的取代基结构得到Denifanstat。Denifanstat最初作为抗 HCV药物开发，后开发方向转为肿瘤和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

2020年Majid M Syed-Abdul等人发表Denifanstat用于肥胖合并肝转氨酸升高的小规模试验结果。Denifanstat每天50-150 mg治疗10天，通过注射13C标记醋酸盐，检测极低密度脂蛋白来评估脂肪酸全新合成情况。试验结果显示Denifanstat使禁食期间脂肪酸全新合成减少90%（P = 0.003），患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）平均降低15.8（P = 0.05）（Majid M Syed-Abdul., 2020）。

2021年Rohit Loomba等人发表了Denifanstat的2a期临床试验FASCINATE-1的试验结果。Denifanstat一天一次口服治疗12周，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）显示安慰组平均增多4.5%，Denifanstat的25mg剂量组平均降低15.5%（P= .053），50mg剂量组平均降低28.1%（Rohit Loomba., 2021）。

2024年1月22日Sagimet Biosciences在线公了Denifanstat治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2b期临床试验 FASCINATE-2试验结果。168例2到3期肝纤维化非酒精脂肪性肝炎（NASH）患者使用 Denifanstat或安慰剂治疗52周，肝组织学检查 Denifanstat组NASH消失、肝纤维化未发生恶化、NAS评分减分≥2分的比例为36%，安慰剂组为13%（p=0.002）；Denifanstat组肝纤维化未发生恶化、NAS评分减分≥2分的比例为52%，安慰剂组为20%（p=0.0001）。此外，Denifanstat组NASH没有恶化、肝纤维化缓解≥1期的比例为41%。安慰剂组为8%（p=0.005）；Denifanstat组NASH消失、肝纤维化未发生恶化的比例是38%，安慰剂组为13%（p=0.002）；Denifanstat组NAS评分减分≥2分，肝纤维化未发生恶化的比例是38%，安慰剂组为16%（p=0.002）。 Denifanstat组MRI-PDFF下降≥30%的比例是65%，安慰剂组为21%（p<0.0001）。在安全性方面，无患者出现≥3级的不良事件，Denifanstat组常见的不良事件包括眼科、胃肠道及皮肤及皮下组织方面的不良事件（Sagimet Biosciences., 2024）。

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