• 原研：Sagimet Biosciences
• 原研商品名：——
• 分类：脂肪酸合成酶抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Denifanstat（研发编号TVB-2640）是Sagimet Biosciences公司开发的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。通过阻止肝内全新脂肪酸合成，降低肝内脂肪含量。

Sagimet Biosciences于2019年8月 5日由3-V Biosciences公司更名而来。2019年歌礼制药以1800万美元投资款，700万美元后续融资，未来开发及商业里程碑付款及分层特许权使用费的方式获得地尼法司他(歌礼研发代号：ASC40)在在大中华区的独家许可协议（Sagimet., 2019）。

2008年Wei Yang等人发现HCV感染会导致宿主细胞增加表达FASN。体外实验显示FASN抑制剂C75能够阻断HCV进入宿主细胞（Wei Yang., 2008）。因此3-V Biosciences希望通过筛选FASN抑制剂开发出抗丙肝病毒（HCV）药物。

3-V Biosciences选择以阿斯利康AstraZeneca开发的FASN抑制剂（化合1）为基础进行优化。由于化合1酰胺键的代谢产物，具有潜在毒性，3-V Biosciences使用咪唑并吡啶结构替代化合1中酰胺键结构（黄色部分），并通过筛选发现在化合物1中心的苯环2ʹ位（绿色部分）被甲基取代可以增强对于FASN的抑制作用，得到化合2（Johan D Oslob., 2012）。

在化合2的基础上上，使用三唑结构替代咪唑并吡啶结构并优化苯环上的取代基结构得到Denifanstat。Denifanstat最初作为抗 HCV药物开发，后开发方向转为肿瘤和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

2020年Majid M Syed-Abdul等人发表Denifanstat用于肥胖合并肝转氨酸升高的小规模试验结果。Denifanstat每天50-150 mg治疗10天，通过注射13C标记醋酸盐，检测极低密度脂蛋白来评估脂肪酸全新合成情况。试验结果显示Denifanstat使禁食期间脂肪酸全新合成减少90%（P = 0.003），患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）平均降低15.8（P = 0.05）（Majid M Syed-Abdul., 2020）。

2021年Rohit Loomba等人发表了Denifanstat的2a期临床试验FASCINATE-1的试验结果。Denifanstat一天一次口服治疗12周，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）显示安慰组平均增多4.5%，Denifanstat的25mg剂量组平均降低15.5%（P= .053），50mg剂量组平均降低28.1%（Rohit Loomba., 2021）。

2024年1月22日Sagimet Biosciences在线公了Denifanstat治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2b期临床试验 FASCINATE-2试验结果。168例2到3期肝纤维化非酒精脂肪性肝炎（NASH）患者使用 Denifanstat或安慰剂治疗52周，肝组织学检查 Denifanstat组NASH消失、肝纤维化未发生恶化、NAS评分减分≥2分的比例为36%，安慰剂组为13%（p=0.002）；Denifanstat组肝纤维化未发生恶化、NAS评分减分≥2分的比例为52%，安慰剂组为20%（p=0.0001）。此外，Denifanstat组NASH没有恶化、肝纤维化缓解≥1期的比例为41%。安慰剂组为8%（p=0.005）；Denifanstat组NASH消失、肝纤维化未发生恶化的比例是38%，安慰剂组为13%（p=0.002）；Denifanstat组NAS评分减分≥2分，肝纤维化未发生恶化的比例是38%，安慰剂组为16%（p=0.002）。 Denifanstat组MRI-PDFF下降≥30%的比例是65%，安慰剂组为21%（p<0.0001）。在安全性方面，无患者出现≥3级的不良事件，Denifanstat组常见的不良事件包括眼科、胃肠道及皮肤及皮下组织方面的不良事件（Sagimet Biosciences., 2024）。

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