• Buntanetap

1989年W S Griffin等人的研究显示阿尔茨海默症（AD）β淀粉样斑块周围的小胶质细胞白细胞介素-1（IL-1）表达水平显著增加（W S Griffin., 1989）。同年D Goldgabe等人研究显示IL-1能够促进淀粉样蛋白前体（APP）的表达（D Goldgabe., 1989）。APP可经分步切割成长度分别含30-51个氨基酸残基β淀粉样蛋白（Aβ）多肽。最常见为含40个氨基酸残基的Aβ₄₀和含42个氨基酸残基的Aβ₄₂。Aβ₄₂容易发生聚集，形成β淀粉样斑块。

1999年Jack T. Rogers等人发现IL-1促进APP表达与IL-1作用于APP mRNA 5ʹ端非翻译区（5ʹUTR）有关（Jack T. Rogers., 1999）。APP mRNA的5ʹUTR能够形成一个与铁应答元件（Iron-responsive Element，IRE）相类似的RAN茎环，可被铁调节蛋白（Iron-regulatory Protein，IRP）识别和结合。铁调节蛋白受到细胞内铁离子调控影响APP mRNA表达，细胞内铁离子浓度越高，越有利于APP mRNA表达。IL-1能够促进铁离子的内流，抑制铁离子外流（Jia Wang., 2013）， 因此对APP的表达显示出促进作用。

使用铁离子螯合剂去铁胺（Desferrioxamine）或金属离子螯合剂氯碘羟喹（Clioquinol）降低铁离子浓度，可以抑制APP的表达（Jack T Rogers., 2002）。早在1991年D R Crapper McLachlan等人就发现去铁胺能够减缓阿尔茨海默症（D R Crapper McLachlan., 1991）。

第一个进入临床研究，通过抑制APP表达的神经毒性蛋白翻译抑制剂是Buntanetap（Posiphen，研发编号ANVS401）。Buntanetap是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE）Phenserine的右旋异构体。1997年V Haroutunian等人研究显示Phenserine能够降低实验动物脑脊液中的APP（V Haroutunian., 1997）。2001年K T Shaw等人研究显示Phenserine通过作用于APP mRNA的5ʹUTR降低APP的表达（K T Shaw., 2001）。2007年Debomoy K Lahiri等人的研究显示Phenserine降低APP和Aβ作用与及其右旋体Posiphen（Buntanetap）有关（Debomoy K Lahiri., 2007）。Posiphen通过增强IRP与APP mRNA 5ʹUTR的结合抑制APP mRNA 的表达。

2005年Phenserine的临床试验宣布失败，2007年QR Pharma获得Posiphen的开发权利（Annovis Bio., 2007）。2010年QR Pharma公布了Posiphen的首个临床试结果，验证了Posiphen能够降低轻度认知损害（MCI）阿尔茨海默症患者的APP（Annovis Bio., 2010）。

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