• 原研：Annovis Bio
• 原研商品名：——
• 分类：神经毒性蛋白翻译抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Buntanetap（Posiphen，研发编号ANVS401）是Annovis Bio开发的神经毒性蛋白翻译抑制剂，是Phenserine的右旋异构体。 Phenserine是美国国家老龄研究所（National Institutes of Aging）开发的治疗阿尔茨海默症的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。Phenserine左旋体对AChE的抑制作用远大于Buntanetap。与其他的AChE抑制剂不同，动物实验显示Phenserine能够降低实验动物脑脊液（CSF）中的淀粉样蛋白前体（APP）（V Haroutunian., 1997）。

APP可经分步切割成长度分别含30-51个氨基酸残基β淀粉样蛋白（Aβ）多肽。最常见为含40个氨基酸残基的Aβ40和含42个氨基酸残基的Aβ₄₂。Aβ₄₂容易发生聚集，形成β淀粉样斑块，在阿尔茨海默症的病理过程中发挥重要作用。

2001年K T Shaw等人研究显示Phenserine通过作用于APP mRNA的5ʹ端非翻译区（5ʹUTR）降低APP的表达（K T Shaw., 2001）。2007年Debomoy K Lahiri等人的研究显示Phenserine降低APP和Aβ作用与及其右旋体Posiphen（Buntanetap）有关（Debomoy K Lahiri., 2007）。APPmRNA 5ʹUTR能够形成一个与铁应答元件相类似的RAN茎环，可被铁调节蛋白（IRP）识别和结合。Buntanetap可以增强IRP与APP mRNA 5ʹUTR的结合，抑制APP mRNA 的表达，降低APP，减少Aβ。

2005年Axonyx公司宣布Phenserine的临床试验未达到预期终点，2007年QR Pharma获得Posiphen和Phenserine的开发权利（Annovis Bio., 2007）。

2012年Maria L Maccecchini等人发表Posiphen的1期临床研究结果，4名低轻度认知损害（MCI）阿尔茨海默症患者使用Posiphen治疗10天（60mg/天），脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）、可溶性APPβ（sAPPβ）、总tau蛋白（t-tau，t-τ）、磷酸化tau（p-tau，p-τ）都出现显著下降，Aβ₄₂显示出下降趋势（Maria L Maccecchini., 2012）。

2019年 QR Pharma更名为Annovis Bio（Annovis Bio., 2019）。

2023年C Fang等人发表Buntanetap（Posiphen，ANVS401）的2期临床试验结果。14例轻度阿尔茨海默症患者，分别使用Buntanetap（80mg/天）或安慰剂治疗治疗25天。《阿尔茨海默病评定量表11（ADAS-cog11）》评分改善幅度，Buntanetap显著优于安慰剂组。生化指标CSF中Aβ40、Aβ42、t-tau、p-tau、sAPPα、sAPPβ都显示出下降趋势（C Fang., 2023）。

2024年2月14日Annovis Bio在线宣布Buntanetap治疗轻至中度阿尔茨海默症的2/3期临床试验，最后一名患者完成最后一次访视（Annovis Bio., 2024）

2024年4月29日 Annovis Bio发布Buntanetap治疗轻至中度阿尔茨海默症（AD）2/3期临床试验的试验数据。对于生物标志物阳性的早期AD患者（MMSE 21-24，pTau217/tTau≥4.2%）与安慰剂和基线相比，在各剂量组《ADAS-Cog 11》评分上显示出显著的统计学意义。在第3个月，与基线相比安慰剂组平均改善0.26（0.91），无显著差异；7.5mg剂量组改善平均改善2.19（0.87）， p=0.013；15mg剂量组改善平均改善2.79（0.81），P<0.001；35mg剂量组改善平均改善3.32（0.82），P<0.001。15mg和30mg剂量组与安慰剂组相比p=0.042和0.015。在安全性方面，该试验显示 Buntanetap 的耐受性良好治疗组和安慰剂组之间的不良事件（AE）发生数量基本相当。大多数不良事件为轻度至中度。没有发生Buntanetap相关的严重的不良事件（Annovis Bio., 2024）。

2024年4月29日 Annovis Bio发布Buntanetap治疗轻至中度阿尔茨海默症（AD）2/3期临床试验的试验数据。对于生物标志物阳性的早期AD患者（MMSE 21-24，pTau217/tTau≥4.2%）与安慰剂和基线相比，在各剂量组《ADAS-Cog 11》评分上显示出显著的统计学意义。在第3个月，与基线相比安慰剂组平均改善0.26（0.91），无显著差异；7.5mg剂量组改善平均改善2.19（0.87）， p=0.013；15mg剂量组改善平均改善2.79（0.81），P<0.001；35mg剂量组改善平均改善3.32（0.82），P<0.001。15mg和30mg剂量组与安慰剂组相比p=0.042和0.015。在安全性方面，该试验显示 Buntanetap 的耐受性良好治疗组和安慰剂组之间的不良事件（AE）发生数量基本相当。大多数不良事件为轻度至中度。没有发生Buntanetap相关的严重的不良事件（Annovis Bio., 2024）。

2024年7月2日，Annovis Bio公布Buntanetap治疗帕金森病（PD）3期临床试验最新数据。

所有入组患者分析显示，安慰剂组《简易智力状态检查量表（MMSE）》平均得分出现下降，Buntanetap 10mg和20mg剂量组MMSE平均得分维持在基线水平。亚组分析显示，轻度痴呆患者（MMSE得分20-26），安慰剂组MMSE平均得分出现下降，Buntanetap 10mg剂量组MMSE平均得分维持在基线水平，Buntanetap 20mg剂量组MMSE平均得分得到改善。

被诊断PD超过3年的患者，安慰剂组《MDS统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）》评分第Ⅱ部分与Buntanetap 10mg和20mg剂量组相比出现恶化。Buntanetap 20mg剂量组MDS-UPDRS 第Ⅱ部分、第Ⅲ部分、第Ⅱ部分+第Ⅲ部分和总分得到改善。

姿势不稳定和步态困难（PIGD）患者，Buntanetap组MDS-UPDRS 第Ⅱ部。第Ⅲ部分、第Ⅱ部分+第Ⅲ部分分得到改善。

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