• NXP800

总控不可抑制激酶2（GCN2）激活剂由于能够抑制热休克转录因子1（HSF1）通路，因此属于一种一种热休克转录因子1（HSF1）通路抑制剂。

热休克转录因子1（HSF1）是细胞热休克蛋白（HSP）表达的主要调控因子。在高温及应激条件下，HSP是指导蛋白质正确折叠，持维细胞内稳态的关健调节物质。

多种肿瘤细胞中可见过度表达HSF1。 过度表达HSF1被认为在维持肿瘤细胞的稳态、促进增殖、入侵和转移和发挥重要作用。肿瘤HSF1表达水平过高，通常意味着患者的预后不良。

由于HSF1缺少天然配体，因此难以开发直接抑制HSF1的药物，筛选能够抑制HSF1通路的药物，成为主要的开发策略。

HSF1的活化产物包括HSP70和HSP90。HSP90的抑制剂Tanespimycin（17-AAG）能够激活HSF1通路，导致HSP70异构体HSP72迅速增加。

通过评估对17-AAG处理后HSP72变化的影响情况，伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research in London）Paul Workman研发团队筛选出抑制HSF1通路的苗头化合物，并在此基础上筛选出CCT251236（Matthew Cheeseman., 2017）。

2022年Paul Workman报道了CCT251236的优化产物NXP800（CCT361814）（Paul Workman., 2022）。

对于NXP800的作用机制的研究表明，NXP800是GCN2激酶激活剂，通过活化GCN2，激活细胞的整合应激反应（ISR），抑制HSF1通路（Marissa Powers., 2023）。

生活条件下，当发生氨基酸匮乏的时候，GCN2被激活，发生整合应激反应。整合应激反应是在氧化应激、氨基酸不足、内质网应激和未折叠蛋白积累等情况下，包括GCN2、 蛋白激酶R（PKR）, 蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）和血红素调节的eIF2α激酶（HRI）4个关键激酶在内的激酶，通过诱导真核细胞起始因子2（eIF2α）磷酸化以及转录因子4（ATF4）活化调控下游蛋白质的表达，介导细胞发生适应性反应。

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