• 原研：Nuvectis Pharma
• 原研商品名：——
• 分类：GCN2激活剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

NXP800（原开发编号 CCT361814）是伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research in London）Paul Workman研发团队开发的总控不可抑制激酶2（GCN2）激活剂类药物。2021年8月26日Nuvectis Pharma宣布获得NXP800的开发权利。

NXP800是在化合物CCT251236的优化产物。CCT251236是Paul Workman团队开发热休克转录因子1（HSF1）通路抑制剂时，得到的候选药物。HSF1是细胞热休克蛋白（HSP）表达的主要调控因子。在高温及应激条件下，HSP是指导蛋白质正确折叠，持维细胞内稳态的关健调节物质。多种肿瘤细胞中可见过度表达HSF1。 过度表达HSF1被认为在维持肿瘤细胞的稳态、促进增殖、入侵和转移和发挥重要作用。由于HSF1缺少天然配体，因此难以开发直接抑制HSF1的药物，筛选能够抑制HSF1通路的药物，成为主要的开发策略。

HSF1的活化产物包括HSP70和HSP90。HSP90的抑制剂Tanespimycin（17-AAG）能够激活HSF1通路，导致HSP70异构体HSP72迅速增加。通过评估对17-AAG处理后HSP72变化的影响情况，Paul Workman研发团队筛选出抑制HSF1通路的含有苯并二氧六环和双酰胺结构的苗头化合物CCT245232（Matthew Cheeseman., 2017）。

通过取代苯并二氧六环，确定苯并二氧六环是保持抗肿瘤活性（pGI₅₀）的必须结构。在双酰胺结构中心苯环的4或6位增加甲基，结果导致活性丧失。在苯并二氧六环一侧酰胺结构N上增加甲基或将酰胺改为磺胺都会使活性丧失。去掉双酰胺结构另一侧喹啉环上的甲基，及将喹啉环上的N从1位移到3位，或部分还原喹啉环，变为四氢喹啉，对活性都未造成明显影响。

为改善药动学特点，在喹啉环和喹啉环的甲基之间引入乙二醇结构，使喹啉环通过O连接到醚链。结果显示使用O作为链接子，不影响活性的同时，增加了药物的溶解速度（动力学溶解度，KS）。负面的是醚链结构增加了小鼠肝微粒肝脏清除率（Clint）和亲脂性（LogD_7.4）。与增加溶解速度（KS）相反，增加肝清除率（Cl_int）与亲脂性（LogD_7.4）都不利于改善药物的药动学特点。为了降低亲脂性（LogD_7.4），去掉甲基醚结构中的氧，形成含3个C的链接子，并接入二甲胺基，亲脂性（LogD_7.4）和溶解速度（KS）都得到了改善。但不幸的是，二甲胺基结构大幅增加了肝脏清除率（Cl_int）。考虑到肝脏清除率（Cl_int）的增加，可能是二甲胺基中甲基在代谢酶CYP450的作用下发生氧化反应，对二甲胺基进行环化，得到氧氮杂环已烷结构。由于氧氮杂环与醚链结构相比肝脏清除率（Cl_int）、溶解速度（KS）和亲脂性（LogD_7.4）只是得到了稍稍改善，又将氧氮杂环改为哌啶环。改为哌啶环，得到肝清除率（Cl_int）、溶解速度（KS）和亲脂性（LogD_7.4）都更为理想的先导化合物。考虑到哌啶环增加药物的碱性（酸度系数，pk_a）可能不利于药物的吸收，在不增加亲脂性的情况下，降低碱性（pK_a），将3个C的链接子，改为含2个C的链接子。尽管碱性（pK_a）得到降低，但含2个C链接子的哌啶环结构与含3个C链接子的哌啶环结构相比，肝脏清除率（Cl_int）增加将近一倍。降低哌啶环中C的数量，改为吡咯环。得到肝清除率（Cl_int）、溶解速度（KS）、亲脂性（LogD_7.4）及碱性（pK_a）都更为理想的CCT251236。

CCT251236

CCT251236在BALB/c小鼠体内的生物利用度达到39%，但Sprague-Dawley大鼠的口服生物利用度只有11%（A Elisa Pasqua., 2023）。Caco-2细胞分析显示CCT251236的外排率（Efflux Ratio）达到16，高外排率表明CCT251236很可能发生P-糖蛋白（P-gp）介导的外排。

为了不增加亲脂性（LogD_7.4）的同时提高药物的渗透率，将CCT251236喹啉环和吡咯环之间碳链长度由2个C减为1个C，并去掉连接喹啉环的O，以降低拓扑极性表面积（tPSA）。结果导致抗肿瘤活性（pGI₅₀）和溶解速度（KS）也出现下降，有益的是下降了人肝微粒肝脏清除率（Cl_int）。由于打开吡咯环改为二甲胺结构，降低了抗肿瘤活性（pGI₅₀），增加了小鼠肝微粒肝脏清除率（Cl_int），因此优化的方向集中于使用含氮杂环。使用亲脂性（LogD_7.4）更强的含氮杂环甲基吡咯环和哌啶环替换吡咯环，导致肝清除率（Cl_int）增加。因此在含氮杂环引入另一个N，以平衡亲脂性。改为N-甲基哌嗪环后，与吡咯环结构相比溶解速度（KS）增加了一倍。将N-甲基哌嗪环改为N-异丙基哌嗪环，得到活性更强（pGI₅₀）、小鼠和大鼠肝微粒肝脏清除率（Cl_int）更低的含N-异丙基哌嗪结构的先导化合物。尽管该化合物的拓扑极性表面积（tPSA）降低，但失望的是BALB/c小鼠口服生物利用度只有11%， 仍表现出高P-gp介导的外排率（CH1^doxR/CH1^WT）。

考虑到降低分子密度有用于降低外排率，在N-异丙基哌嗪环结构的基础上，将双酰胺中间苯环上的甲基使用卤素Cl替代后，实现大幅度降低了外排率（CH1^doxR/CH1^WT）。此外氯苯结构增加了亲脂性（LogD_7.4）、降低了溶解速度（KS）、增加了肝脏清除率（Cl_int）。在使用氯苯结构的基础上，去掉哌嗪环的异丙基（Pr），减少亲脂性（LogD_7.4），但换来外排率（CH1^doxR/CH1^WT）增加。将哌嗪环上的异丙基（Pr）改为甲基（Me），与异丙基（Pr）结构相比一步降低了外排率（CH1^doxR/CH1^WT），但降低溶解速度（KS）、大幅增加小鼠肝微粒（MLM）肝脏清除率（Cl_int）。将甲基改为乙基（Et），与异丙基（Pr）结构相比活性（pGI₅₀）增加，外排率（CH1^doxR/CH1^WT）进一步降低。为了进一步降低新脂性（LogD_7.4）在N-乙基哌嗪环结构基础上，使用卤素F替代双酰胺中间苯环上的Cl，得到活性更强（pGI₅₀）、小鼠肝微粒（MLM）肝脏清除率（Cl_int）更低含氟代双酰胺结构的CCT361814。

2024年3月14日Nuvectis Pharma公布NXP800（CCT361814）治疗铂类耐药ARID1a突变的卵巢癌患者1b期临床试验结果。各2名患者分别接受50mg或75mg/天的NXP800。所有患者均经历两线化疗失败，其中至少有一次是基于铂的化疗方案，其中3名患者先前贝伐珠单抗（安维汀）治疗失败。试验结果显示1例接受75mg/天NXP800的患者实现部分应答，其非目标淋巴节病变得到完全缓解。2例接受50mg/天NXP800的患者病情稳定，另一名患者未进行疗效评估。在安全性方面，3例患者发生短暂4级血小板减少，未发生出血事件。4名患者均报告出现 1-2 级的胃肠道不良事件。

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