1983年J M Arrang等人研究显示在大鼠大脑皮层神经突触前膜存在组胺（HA）自受体，激活该受体能够抑制突触前膜释放组胺，将其称之为组胺3型（H3）受体（J M Arrang., 1983）。

1987年J M Arrang等人筛选出H3受体的选择性激动（R-α-methylhistamine）和拮抗剂（Thioperamide），从而确定H3受体（H3R）是一种独立的组胺受体（J M Arrang., 1987）。

1999年T W Lovenberg单克隆出H3受体（T W Lovenberg，1999）。H3受体含445年氨基酸残基，为G蛋白偶联受体，激活H3受体，导致下游的腺苷环化酶（AC）激活，催化单磷酸腺苷（AMP）转变为环磷酸腺苷（cAMP），刺激环核苷酸门控离子通道，促进钙离子内流，抑制组胺的释放。

尽管 H3受体主要集中在中枢神经系统（CNS），但在在胃肠道、气道和心血管系统的也有表达。H3受体除能够能够调控组胺的释放之外，还能够调控单胺类神经递质——多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT），以及乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glutamate）等神经递质的释放。

2000年S Morisset等人的研究显示，H3受体具有自发活性，在不存激动剂的情况也，也能激活下游的腺苷环化酶。因此，单纯H3受体激动剂的拮抗剂，不足于消除H3受体的自发活性，需要使用H3受体的反向激动剂予以消除（S Morisset., 2000）。

1999年C Pérez-García等人的研究显示，H3受体激动剂能够引起实验动物的焦虑和抑郁行为，而H3受体拮抗剂能够缓解实验动物的抑郁行为（C Pérez-García., 1999）

已经证实抑郁与单胺能神经元（DA、NA、5-HT）功能低下有关，尽管组胺也是一种单胺，但关于组胺对于抑郁的研究相对较少，由于H3受体反向激动剂能够促进DA、NA、5-HT的释放，因此有助于缓解抑郁。

H3受体反向激动剂还能能够促进Ach的释放，有助于改善认知。

此外，组胺被认为在持续中枢系统觉醒中发挥重要作用，阻断中枢系统神经突触后膜的H1和H2受体能够引起嗜睡，由于H3受体反向激动剂能够促进组胺的释放，因此有助于缓解嗜睡。

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