• 原研：AIM ImmunoTech | Hemispherx Biopharma
• 原研商品名：Ampligen
• 分类：错配dsRNA
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

1972年William Carter等人研究发现由次黄嘌呤（I）和胞嘧啶（C）碱基构成的长链双链RNA（dsRNA）聚合物rIn·rCn能够有效刺激细胞分泌干扰素（W A Carter., 1972）。

之后Carter加入Hemispherx Biopharma，以便相关药物的商业开发。

由于rIn·rCn在初步临床试验中出现毒性反应并缺乏有有效性， 1985年Carter等人r筛选出每12个胞嘧啶碱基插入1个尿嘧啶（U）碱基的错配dsRNA药物Ampligen®——rIn·r(C12,U)n，又称poly(I:C12U)（W A Carter., 1985）。

尿嘧啶碱基引入使，使得配对碱基之间的氢链稳定性变差，为核苷酸内切酶催化水解dsRNA提供起始位点。临床前研究显示Ampligen®能够提高2'-5'-寡腺苷酸合成酶（2-5A）水平（R J Suhadolnik., 1985）。2'-5'-寡腺苷酸合成酶是一种抗病毒酶，由干扰素（INF）刺激产生，能够激活核糖核酸酶L（RNase L），RNase L能够降解mRNA，从而阻止病毒的表达。此外，体外实验显示，Ampligen的抗肿瘤活性强于干扰素和rIn·rCn（W A Carter., 1985）。

2007年Brian B Gowen等人研究显示与rIn·rC不同，Toll样受体3（TLR3）对于rIn·r(C12,U)发挥作用至关重要（Brian B Gowen., 2007）。

TLR3是一种膜受体，属于Toll样受体（Toll-like receptors）家族，在神经细胞，免疫细胞，成纤维细胞和各种上皮细胞中广泛表达，介导干扰素 、促炎细胞因子和趋化因子的转录表达。rIn·r(C12,U)为TLR3激动剂。

Ampligen的早期临床试验显示9名使用10-40mg Ampligen治疗的实体瘤患者，3名患者疾病稳定期达到1年。使用 80 mg剂量的5名患者中有2名的患者出现肿瘤消退（I Brodsky., 1985）。

1987年，纳入10名艾滋病患者进行的小样本试验，初步显示Ampligen具有抗人类免疫缺陷病毒病毒（HIV）作用，也初步验证了Ampligen对于2-5A的调节作用（W A Carter., 1987）

由于一些肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）被认为与2-5A/RNase L通路下调有关。1988年8月，Daniel Peterson博士获得FDA许可，在同情用药原则下，选择一例ME/CFS 重症患者试用Ampligen。Ampligen治疗结果令人印象深刻，治疗一年后，患者在某些方面恢复了接近正常的功能，智商提高了46分。之后Peterson 博士选择15名患者试用Ampligen。在24 周试验结束时，大多数患者表现出体能状态（Karnofsky 评分）和运动耐量（通过跑步机测试）增加，记忆力改善，和智商分数提高，受试患者未出现显著毒性反应。对Ampligen治疗无反应的几名患者，治疗前2-5A与显著改善患者相比存在差异。Peterson博士的研究，为1991年FDA批准 Ampligen更大规模的双盲临床试验铺平了道路。

由于Hemispherx投资方，杜邦Dupont的退出，Hemispherx为节约资金，将该试验由48周，减少到24周。

尽管24周、随机、多中心、安慰剂，共纳入92名ME/CFS患者的双盲对照临床研究，Ampligen 用药组与安慰剂相比，在改善Karnofsky体能评分（P < .03）、运动耐量（运动跑步机测试，P = .01）、日常生活活动能力（P < .04）、认知缺陷（P = .05），减少使用其他药物（P < .05）方面取得显著差异（D R Strayer., 1994）。但FDA以毒性研究不足由，拒绝通过快速有限批准Ampligen。

1998年Hemispherx启动了Ampligen（通用名Rintatolimod）治疗ME/CFS的3期临床试验。该研究为前瞻性、双盲临床试验，共纳入234名长期患有衰弱性 CFS/ME 的受试者。受试者随机接受一周两次200 mg的Rintatolimod或安慰剂。持续两周后，Rintatolimod组病情严重患者，接受一周两次400 mg的Rintatolimod治疗，共 40 周。40周后，安慰剂改用Rintatolimod，Rintatolimod组继续使用Rintatolimod，治疗24周。结果显示第40周Rintatolimod组安慰剂校正运动耐量（ET）与基线相比相对平均改善幅度达到21.3% （p = 0.047）。如使用剂量依从性降低的受试者进行校正，Rintatolimod组安慰剂相对ET改善幅度提高到 28% （p = 0.022）。与安慰剂相比，Rintatolimod组也显著降低了对患者常规用药物的使用量。后续24周，由安慰剂组转为Rintatolimod组的受试者，在后续24周时，ET 表现改善幅度达到39% （p = 0.04）（David R Strayer., 2012）。

2013年由于认为缺乏生物学方面的指标验证Rintatolimod的有效性，FDA再次否决批准Rintatolimod用于ME/CFS的治疗。2016年阿根廷批准Rintatolimod用于ME/CFS的治疗

之后Hemispherx Biopharma把Rintatolimod研发方向转向抗病毒和抗肿瘤领域。

2014年Edgar Turner Overton发表鼻腔内接种流感疫苗联合Rintatolimod（50μg、200μg或500μg）鼻内注射的1/2期临床试验结果。试验显示Rintatolimod联合组能够更有效促进IgA的分泌（Edgar Turner Overton., 2014）。

2019年Hemispherx Biopharma更名为AIM ImmunoTech。

2024年4月10日，AIM ImmunoTech在线公布了Rintatolimod联合顺铂及帕博利珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌的2期临试验中期试验结果。联合用药的客观缓解率（ORR）达到45%，加上病情稳定患者，总临床获益率为55%，联合用药的中位数无进展生存期为7.8个月。该试验中期结果，优于帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌2期临床试验KEYNOTE-100的客观缓解率和无进展生存期（AIM., 2024）。

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

我们提供如下咨询服务：药品立项市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品推广PPT制作。您可以在公众号“药研苑”主页面发送消息，咨询相关服务，或关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。