与传统的微管靶向剂相比,尽管KIF18A抑制剂会对纺锤体微管功能造成影响,要主要涉及染色体不稳定性(CIN)肿瘤细胞的增殖,对正常体细胞的影响少,引起骨髓抑制和神经毒性的风险低。
1985年Ronald Vale等人报道发现驱动蛋白(Kinesin)(R D Vale., 1985)。
驱动蛋白以二聚体的形式存在,包括重链构成的头部(Head)、轻链构成尾部(Tail)、头部与尾部之间的茎部(Stalk)。头部包括与微管连接的马达结构域(Motor),及与茎部之间的三磷酸腺苷(ATP)作用域(颈部 Neck)。驱动蛋白的尾部能够与囊泡等“货物”连接。当ATP作用于颈部,会导致马达结构域构象发生变化,从而带动驱动蛋沿微管拖动“货物”定向移动。
驱动蛋白家族由14个亚家族组成,其中Kinesin-8家族包括KIF18A、KIF18B和KIF19A共3个成员。分别在细胞分裂(KIF18A、KIF18B)和纤毛长度控制(KIF19A)中具有不同的功能。KIF18A二聚体会利用ATP水解产生的能量,沿动动粒微管定向移动到动粒微管的尖端。在细胞分裂时期,对于调节染色体定位和纺锤体长度发挥作用(Nuria A Tamayo., 2022)。在细胞系实验中,KIF18A缺失会导致染色体振荡增加和纺锤体被拉长。
遗传不稳定是肿瘤细胞的共同特征,大量肿瘤细胞表现出频繁的染色体丢失或获得。这种染色体不稳定性 (CIN) 主要归因于染色体和有纺锤体之间的异常相互作用。在部分癌症(例如乳腺癌和结直肠癌)中,KIF18A出现过表达,并且这与肿瘤的侵袭性有关。抑制 KIF18A会导致CIN肿瘤细胞有丝分裂延迟,出现多极纺锤体,以及细胞死亡(Carolyn Marquis., 2021)。而不影响正常的体细胞和接近正常的肿瘤细胞进行增殖(Marc Payton., 2024)。小鼠实验,通过基因敲除 (KO) 使 Kif18a 功能失活,会导致雄性生殖细胞分裂缺陷,造成不育,在生殖组织之外,未发现会造成明显异常(Xue-Song Liu., 2010)。
传统的微管(MT)靶向剂(MTA)紫杉醇等会引起骨髓抑制和神经毒性。与传统的微管靶向剂相比,尽管KIF18A抑制剂会对纺锤体微管功能造成影响,要主要涉及染色体不稳定性(CIN)肿瘤细胞的增殖,对正常体细胞的影响少,引起骨髓抑制和神经毒性的风险低。
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