• Sovilnesib

1985年Ronald Vale等人报道发现驱动蛋白（Kinesin）（R D Vale., 1985）。

驱动蛋白以二聚体的形式存在，包括重链构成的头部（Head）、轻链构成尾部（Tail）、头部与尾部之间的茎部（Stalk）。头部包括与微管连接的马达结构域（Motor），及与茎部之间的三磷酸腺苷（ATP）作用域（颈部 Neck）。驱动蛋白的尾部能够与囊泡等“货物”连接。当ATP作用于颈部，会导致马达结构域构象发生变化，从而带动驱动蛋沿微管拖动“货物”定向移动。

驱动蛋白家族由14个亚家族组成，其中Kinesin-8家族包括KIF18A、KIF18B和KIF19A共3个成员。分别在细胞分裂（KIF18A、KIF18B）和纤毛长度控制（KIF19A）中具有不同的功能。KIF18A二聚体会利用ATP水解产生的能量，沿动动粒微管定向移动到动粒微管的尖端。在细胞分裂时期，对于调节染色体定位和纺锤体长度发挥作用（Nuria A Tamayo., 2022）。在细胞系实验中，KIF18A缺失会导致染色体振荡增加和纺锤体被拉长。

遗传不稳定是肿瘤细胞的共同特征，大量肿瘤细胞表现出频繁的染色体丢失或获得。这种染色体不稳定性 （CIN） 主要归因于染色体和有纺锤体之间的异常相互作用。在部分癌症（例如乳腺癌和结直肠癌）中，KIF18A出现过表达，并且这与肿瘤的侵袭性有关。抑制 KIF18A会导致CIN肿瘤细胞有丝分裂延迟，出现多极纺锤体，以及细胞死亡（Carolyn Marquis., 2021）。而不影响正常的体细胞和接近正常的肿瘤细胞进行增殖（Marc Payton., 2024）。小鼠实验，通过基因敲除 （KO） 使 Kif18a 功能失活，会导致雄性生殖细胞分裂缺陷，造成不育，在生殖组织之外，未发现会造成明显异常（Xue-Song Liu., 2010）。

传统的微管（MT）靶向剂（MTA）紫杉醇等会引起骨髓抑制和神经毒性。与传统的微管靶向剂相比，尽管KIF18A抑制剂会对纺锤体微管功能造成影响，要主要涉及染色体不稳定性（CIN）肿瘤细胞的增殖，对正常体细胞的影响少，引起骨髓抑制和神经毒性的风险低。

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

我们提供如下咨询服务：药品立项市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品推广PPT制作。您可以在公众号“药研苑”主页面发送消息，咨询相关服务，或关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。