• 原研：Volastra Therapeutics | 安进Amgen
• 原研商品名：——
• 分类：KIF18A抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Sovilnesib（原研发编号AMG-650）是安进Amgen公司开发的KIF18A抑制剂。2023年3月7日Volastra Therapeutics宣布获得除中国外的全球独家授权，负责Sovilnesib的商业开发。

KIF18A是驱动蛋白家族亚家族Kinesin-8的成员。在部分癌症（例如乳腺癌和结直肠癌）中，KIF18A出现过表达，并且这与肿瘤的侵袭性有关。遗传不稳定是肿瘤细胞的共同特征，大量肿瘤细胞表现出频繁的染色体丢失或获得。这种染色体不稳定性 （CIN） 主要归因于染色体和有纺锤体之间的异常相互作用。抑制 KIF18A会导致CIN肿瘤细胞有丝分裂延迟，出现多极纺锤体，以及细胞死亡（Carolyn Marquis., 2021）。而不影响正常的体细胞和接近正常的肿瘤细胞进行增殖（Marc Payton., 2024）。小鼠实验，通过基因敲除 （KO） 使 Kif18a 功能失活，会导致雄性生殖细胞分裂缺陷，造成不育，在生殖组织之外，未发现会造成明显异常（Xue-Song Liu., 2010）。

在开发筛选KIF18A抑制剂的过程中，安进的研发人员从其化学分子库中，筛选到两个苗头化合物2和3（AM-7710）。2和3对于KIF18A的选择性，远高于另两种驱动蛋白Eg5和CENP-E。由于3的吡啶环结构衍化更加容易，研发人员选择3进一步进行优化（Nuria A Tamayo., 2022）。

由于3具有较快的肝线粒体清除率（MuLM|HLM CLint），优化的目标为保持选择性的同时，降低肝除率（CLint），并增加活性（IC50）。对3分子中哌啶4位的取代基（蓝色部门 R1），分子左侧的环戊基（紫色部分 R2）进行替换得到4-12。5和6为在R1位增加小的亲脂基团二甲基或环丙基，与3相比活性（IC50）显著增强，，但仍具有较快的肝除率。对于6在体内的代谢产物研究显示，主要在中心吡啶环（橙色）和左侧的环戊基发生氧化。

因些考虑对这两个部位进行修饰。使用亲脂性更低的异丙基替代6的环戊基，导致活性下降，但肝除率未出现显著变化。极性更强的8和9同样造成活性下降，但在人肝线粒体清除率方面，稍有改善。将环戊基砜结构，替换成磺酰氨结构（10），活性稍有下降。在10的酰氨结构的基础上，使用环丙基或叔丁基（11和12），活性强于10。12的活性强于6，配休效率（LE）相似，亲脂性效率（LipE）增加，亲脂性（cLogD）增加，但依旧具有较快的肝清除率。

在6和12的基础上将分子中心的吡啶环（橙色）用其它芳香环替换，以及在芳香环上增加取代基（绿色），得到13-24。13为6中心吡啶环的6位用甲氧基进行取代。尽管活性增强，但亲脂性增加，带来亲脂性效率降低，也未能改善肝清除率。将13的甲氧基换成乙醇氨基（14），分子活性显著增强，细胞生物效应（EC50）显著增强，亲脂性效率得到显著改善。对14乙醇氨基不同位置进行甲基化（15-17），未能改善肝清除率。但得到的分子活性和细胞生物效应强于14的17（AM-0277）。在17的基础上结合12的叔丁基磺酰氨结构，得到18。尽管18的分子活性稍稍降低，但大幅度改善了肝清除率。为了降低亲脂性，将18和乙醇氨基上的二甲基改为环丙基的类似物（19），维持活性的同时，肝清除率再次得到大幅改善。将18中心的吡啶改为吡嗪环（Y位和Z位）增加极性，同样得到肝清除率大幅改善的20。将18原苯环X位改为N（21），增分子活性，但未增加细胞生物活性，另外会导致肝清除率的大幅度增加。与18不同，将20苯环X位改为N（22），保持20原有肝清除率水平的同时，活性和细胞生物活性都得到增加。尽管22在体外实验中表现具有良好的生物活性，但体内实验显示，22的生物活性不足以维持到24小时。将20的吡嗪环改为苯环，在苯环上引入磺酰胺结构取代基增加极性，得到23和24。23和24与22相比生物活性增强，并且体内作用能够达到24小时。

将右侧磺酰氨基上取代基改为叔丁基得到早期构效候选药物AM-1882。改变右侧磺酰氨基的方向，将磺酰氨基上的叔丁基改为乙醇基，将原X位改为N，将左侧磺酰氨基改为吗啉环的衍生物，得到AM-5308。AM-5308与AM-1882相比在细胞内的活性进一步增加。由于AM-5308口服生物利用度差。将AM-5308左侧吡啶环改成嘧啶环的衍生物，将左侧吗啉环的衍生物改为4,4-二氟哌啶得到Sovilnesib（AMG-650）。在Sovilnesib右侧的乙醇基上增加一个甲基得到AM-9022。Sovilnesib和AM-9022与AM-5308相比口服生物利用度得到显著改善。

使用Sovilnesib的结构类似物作为探针，冷冻电镜研究显示该类药物作用于KIF18A马达域的α4和α6螺旋之间的变构口袋，阻止KIF18A在微管（MT）上移动。与传统的微管靶向剂（MTA）紫杉醇等药物相比，Sovilnesib不直接作用于微管，引起骨髓抑制和神经毒性的风险低（Nuria A Tamayo., 2022）。

2024年4月16日，Volastra Therapeutics宣布Sovilnesib的1b期临床试验已完成首例患者首次给药。本次Sovilnesib的1b临床试验用于初步评估Sovilnesib对于铂类耐药或难治性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者中的疗效，为2期临床试验提供依据（Volastra., 2024）。

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