• NBI-1065845

1997年B Moghaddam等人提出氯胺酮阻断氨基丁酸（GABA）能中间神经元上的NMDA受体，使谷氨酸能神经元失去抑制，释放谷氨酸，激动谷氨酸的另一种受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体，发挥抗抑郁作用（B Moghaddam., 1997）。

尽管激动AMPA受体可能成为抗抑郁药物开发策略，但激动AMPA受体可能会带来诱发癫痫的副作用（R Dingledine., 1990）。

因此开发AMPA受体的正变构调节剂（PAM），成为一种替代策略。AMPA受体的正变构调节剂，本身对AMPA受体不具有或具有效低的激动作用，但能增强AMPA受体天然配体谷氨酸对AMPA受体的激动作用。

对早期AMPA受体正变构调节剂LY451646的研究显示，其量效反应出现钟型特征，当剂量增加到一定值时，药效不再随剂量增加上降，反而出现下降（F Bai., 2003）。早期AMPA受体正变构调节剂这种钟形效反应，被认为由于其残存的AMPA受体激动作用，导致AMPA受体脱敏（Akiyoshi Kunugi., 2019）。

消除MPA受体正变构调节剂残存的AMPA受体激动作用，成为防止诱发癫痫和降低量效钟型反应的主要开发方向。

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