• 原研：Neurocrine Biosciences | 武田Takeda
• 原研商品名：——
• 分类：AMPA受体正变构调节剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

NBI-1065845（原研发编号TAK-653）为武田Takeda开发的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体正变构调节剂（PAM）。2020年，Neurocrine Biosciences和武田达成战略合作，获得NBI-1065845（TAK-653）的独家开发许可。

AMPA受体的正变构调节剂对AMPA受体不具有或仅具有效低的激动作用，但能增强AMPA受体天然配体谷氨酸对AMPA受体的激动作用，产生抗抑郁作用。

TAK-653是AMPA受体正变构调节剂TAK-137的结构修饰产物，与TAK-137具有微弱的AMPA受体激动作用相比，TAK-653几乎不具有AMPA受体激动作用。

AMPA受体属于受体控制性离子通道，在谷氨酸的调控下，控制钠离子内流和钾离子外流。

AMPA受体由GluA1/2/3/4四种类型亚基组合构四聚体复合物，GluA2 亚基的分为Q/R位点（谷氨酰胺/精氨酸）两种类型。不含GluA2亚基的AMPA受体或含Q位点GluA2亚基类型的AMPA受体对钙离子具有通透性，而含R位点GluA2亚基的AMPA不能让钙离子通过。

TAK-137是使用 [3H]标记的AMPA受体正变构调节剂HBT1及利His标记的GluA2o（flop翻转）的配体结合域，筛选出的化学物1、化学物2的基础上进行优得到的产物（Akiyoshi Kunugi., 2019）。

早期AMPA受体正变构调节剂LY451646诱发癫痫和产生量效钟型反应的风险较高，上述反应被认为与LY451646残存的AMPA受体激动作用有关（Akiyoshi Kunugi., 2019）。

与LY451646相比，TAK-137对AMPA受体的激动作用更低，诱发癫痫和导致量效钟型反应的可能更小（Atsushi Suzuki., 2021）。

与氯胺酮相类，TAK-653在动物实验中显示出抗抑郁作用，但不诱导大鼠出现过度运动反应（Hiroe Hara., 2021）。并且动物实验显示与LY451646相比TAK-653能够更有效改善认知和记忆功能（Atsushi Suzuki., 2021）。

2020年，Neurocrine Biosciences和武田达成战略合作，获得TAK-653的独家开发许可，研发编号改为NBI-1065845。

2024年4月23日Neurocrine Biosciences宣布NBI-106584治疗重度抑郁症（MDD）的2期临床试验SAVITRI™达到主要和将要终点。SAVITRI™是一项双盲、安慰剂对照2期临床试验研究，旨在初步评估NBI-1065845治疗当前抗抑郁治疗反应不足重度抑郁症（MDD）成年受试者中的有效性和安全性。实际共纳入183 名受试者。SAVITRI™中NBI-106584一个剂量组的《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》评分在第28天和第 56天分别比安慰剂减少4.3（p=0.0159）和7.5（p = 0.0016）。另一个剂量组也表现出改善MADRS评分的治疗趋势，在第28天和第56天分别减少3.0（p=0.0873）和3.6（p=0.1082）。

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