1995年J C Yin等人的研究显示，阻断环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）能够损害果蝇的长期记忆（J C Yin., 1995）。由于CREB由环磷酸腺苷（cAMP）激活，提示cAMP在认知功能中发挥作用作用。

cAMP是细胞的第二信使，由磷酸二酯酶降解。磷酸二酯酶4（PDE4）能够选择水解cAMP，对细胞内另一种的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），没有影响。1997 年T Egawa等人的研究显示磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Rolipram能够减轻东莨菪碱（Scopolamine）诱导的大鼠学习和记忆障碍（T Egawa., 1997）。提示PDE4抑制剂，能够发挥改善认知的作用。

2018年M A Van Duinen等人的研究显示PDE4抑制剂Roflumilast，能够显著改善健康受试者的学习记忆能力（M A Van Duinen., 2018）。

2019年Arjan Blokland等人在老年健康受试者进行的试验，同样也显示Roflumilast能够改善学习记忆能力（Arjan Blokland., 2019）。

2021年，James Gilleen 等人在纳入15名精神分裂症患者中进行的临床试验显示Roflumilast有助于改善精神分裂症患者的认识障碍（James Gilleen., 2021）。

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