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1990年，X Y Fu等人报道在IFN刺激细胞后，鉴定出IFN刺激形成的转录因子，干扰素刺激基因因子 3 （ISGF3）（X Y Fu., 1990）。

1993年，K Shuai等人研究显示ISGF3由两种同源的蛋白STAT（信号传导及转录激活蛋白）1、STAT2和IRF9（干扰素调节因子9）共同组成，IFNγ能够诱导STAT酪氨酸位点发生磷酸化，调节目标基因表达（K Shuai., 1993）。

1993年，U M Wegenka等人鉴定出一种可以被白细胞介素-6（IL-6）激活的蛋白，急性期反应因子（APRF）。激活的APRF能够与IL-6反应元件结合，调节多种急性期蛋白基因的表达（U M Wegenka., 1993）。

1994年，S Akira等人克隆出APRF的氨基酸序列，显示与STAT1高度同源，因此APRF也被称为STAT3（S Akira., 1994）。

生长因子和多种细胞因激活受体后，能够使STAT3磷酸化，形成活化的二聚体，活化的二聚体参与调控目标基因的表达。

STAT3包括6个结构域，N端结构域（N‐terminal）能够介导STAT3二聚体和DNA结合；螺旋卷曲结构域（Coiled‐coil）能够协助上游受体激活后募集STAT3，使STAT磷酸化，并形成活化的二聚体；DNA结合结构域（DBD）用于识别特定的DNA序列；DBD和SH2之间的链接子，SH2结构域参加STAT磷酸化和形成二聚体，，C端结构域（N‐terminal）也称为反式激活结构域（TAD），其酪氨酸残基 （Tyr705）可发生磷酸化，使STAT3被激活。

在人类多种肿瘤细胞系中发现STAT3可被持续激活。1999年J F Bromberg等用半胱氨酸残基替换STAT3 C端的A661和N663的产物STAT3-C，能够在未被磷酸化前题下，自发形成激活状态的STAT3-C二聚体，并能够诱导实验动物出现肿瘤，验证了STAT3基因是一种致癌基因（J F Bromberg., 1999）。

1998年J R Grandis等人的研究显示表皮生长因子受体依赖于STAT3，介导细胞成长（J R Grandis., 1998）2000年J I Song等人提出，靶向STAT3有望实现抑制肿瘤（J I Song., 2000）。

第一个进入临床试验的STAT3抑制剂是Napabucasin，能够抑制STAT3被激活，尽管体外实验和动物实验均显示Napabucasin具有抗肿瘤活性，但2017年Derek J Jonker发表的Napabucasin治疗难治疗性结肠癌3期临床研究，未能证实Napabucasin能够延长患者的生存期（Derek J Jonker., 2018）

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