• 原研：杨森
• 原研商品名：——
• 分类：Orexin-2受体拮抗剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Seltorexant（研发编号JNJ-42847922）是由杨森Janssen开发的Orexin-2受体拮抗剂，2014年Janssen与Minerva Neurosciences达到协议，授予Minerva Neurosciences在欧盟、瑞士、列支敦士登、冰岛和挪威的独家开发权利（Minerva Neurosciences的研发编号为MIN-202）。

2003年，Jon T Willie等人发现等敲除Orexin-2受体，尽管能够导致实验动物出现发作性睡病，但几乎不会发生猝倒（Jon T Willie., 2003），提示选择性Orexin-2受体拮抗剂比非选择Orexin-1/Orexin-2受体拮抗剂更加安全。

Seltorexan在是通过高通量筛选得到Orexin-2受体拮抗剂苗头化合物4，在其基础上进行优化得到（Michael A Letavic., 2015）。

使用8氢-吡咯并吡咯替换4中间的双氮7元杂环得到活性相对较弱的11。并经初步优化得到12-15，尽管12-15与11相比对于Orexin-2受体的选择性增强，但活性依旧较弱。

Compd	R1	R2	OX2R Ki (nM)	OX1R Ki (nM)
11	6-MeO-	Cl	2200±870	6850
12	4-MeO-	Cl	510±120	5300
13	4-MeO-	Me	680±200	>10000b
14	4-MeO-	-OMe	875±84	>10000
15	4-MeO-	F	746±388	>10000

通过改变酰胺上的取代基和替代苯并噻唑结构得到 16-24。其中24对Orexin-2受体表现出良好的活性和选择性。

Compd	R3	R4	OX2R Ki (nM)	OX1R Ki (nM)
16	Ph-		687±107	1398±387
17	Ph-		294±53	925±84
18	2-thiophene-		137±15	267±25
19	Ph-		421±198	765±178
20	Ph-		240±190	1320±1060
21	Ph-		899±150	>10000
22	1-pyrazole		768±216	>10000
23	2-thiophene-		106±95	623±282
24	2-thiophene-		9.8±3.8	471±71

由于24表现出较差的代谢稳定性，保留嘧啶结构，继续替换酰胺上的取代基得到25-30，其中30对Orexin-2受体表现出良好的活性和选择性。

Compd	Structure	OX2R Ki (nM)	OX1R Ki (nM)
25		51±11	1800±880
26		141±58	3300±1420
27		180±101	>10000
28		27±6	557±94
29		41±19	257±66
30		12±5	1640±620

尽管30的代谢稳定性与24相比有一定改善，但动物试验显示，其药动学特征仍不理想。主要通过改变30苯环上的代取基，以阻止代谢，得到31-40。其中34、35、38对Orexin-2受体的选择性下降。

Compd	Structure	OX2R Ki (nM)	OX1R Ki (nM)
31		14±5	2280±1500
32		10±3	1960±2180
33		30±15	5780±2860
34		10±1	800±220
35		30±12	3650±1740
36		120±38	680±3110
37		54±31	3090±1670
38		8±3	346±105
39		46±3	5750±2880
40		77±19	4630±640

结合肝微粒体稳定性、hERG离子通道、人Orexin-2受体活性（hKb）、鼠Orexin-2受体结合常数（Ki）、受体占用率（RO）考察31-40，其中30、31、32、34、35表现出比较好的整体体外药运学特征。

Compd	RLM Stability	HLM Stability	hERG	hKb (nM)	rKi (nM)	R.O.
24	>0.92	>0.95	>10 µM	10	7.0	26%
30	0.79	0.87	>10 µM	3.5	2.0	67%
31	0.71	0.83	6.0 µM	2.9±1.6	10±2	49%
32	0.82	0.88	>10 µM	5.3±1.3	14±3	72%
33	0.81	0.89	>10 µM	32±5	n.t.	n.t.
34	0.85	0.84	>10 µM	1.6±0.6	10.0±0.1	71%
35	0.51	0.73	>10 µM	11±6	39	0%
36	0.81	0.92	n.t.	16	n.t.	n.t.
37	0.86	0.91	>10 µM	16	n.t.	n.t.
38	0.83	0.85	6.9 µM	2.5	12	n.t.
39	0.76	0.87	8.1 µM	7.1	38	n.t.
40	0.91	>0.92	n.t.	16	51	n.t.

体内评估显示30具有较低的生物利用度（%F），35具有较高的清除率（Cl）。

Compd	Cl (mL/min/kg)	Vss(L/kg)	t1/2 (h)	%F
30	52.1	0.7	0.27	8%
31	57.0	0.7	0.20	21%
32	65.5	1.5	0.37	18%
34	40.0	0.7	0.30	24%
35	149.6	3.9	0.38	22%

对31、32、34进一步评估显示，三者都具有较好的渗透率（Caco-2 A to B）、血浆蛋白结合率（ppb）、脑结合率（bb）。Cerep多种离子通道分析显示34（JNJ-42847922）对离子通道的影响最小，CYP代谢酶研究显示34（JNJ-42847922）对CYP的影响最小。

Compds	31	32	34
MW	407.45	407.45	407.45
Caco-2 A to B	62.3	58.1	64.1
Caco-2 B to A	49.7	26.8	24.8
ppb (human)	90.5%	92.5%	95.9%
ppb (rat)	72.7%	88.4%	92.7%
rat bb	84.4%	n.t.	88.1%
Cerep	All > 1µM	All > 1µM	All > 10µM
CYP Inhib	1A2 3.1 µM	1A2 9.3 µM	All >10 µM

动物实验显示JNJ-42847922，对快速眼动期（REM）睡眠影响较小，能够缩短非快速眼动期（NREM）睡眠潜伏时间，延长实验动物的睡眠时间。与唑吡坦相比，Seltorexant不促进多巴氨的释放，不会产生促进多巴氨的释放引起的副作用（Pascal Bonaventure., 2015）。JNJ-42847922（Seltorexant）除能够改善睡眠之外，动物实验显示，JNJ-42847922对应激诱导的促肾上腺皮质激素分泌具有抑制作用（Sujin Yun., 2017）。

2018年，Peter De Boer等发表Seltorexant治疗不伴有精神疾病失眠症的2b期交叉临床试验结果。共纳入27名患者，使用Seltorexant 40 mg 或安慰剂治疗5天后，Seltorexant组改用安慰剂，安慰剂组改用Seltorexant。与安慰剂组相比，Seltorexant组第1/2天、第5/7天睡眠效率提高5.8%和7.9%（p均< 0.001）。总睡眠时间分别提高27.737.9分钟（p均 < 0.001）。睡眠潜伏期分别减少18.8 和29.9分钟（p均< 0.001）。中途醒来后再入睡时间分别减少11.1（p = 0.009） 和11.3分钟（p= 0.094）。在治疗期间患者最常见的不良事件是头痛和嗜睡，未发生任何意外事件（Peter De Boer., 2018）。

2021年Adam Savitz发表Seltorexant治疗对SSRI/SNRI类抗抑郁药物反应不佳重度抑郁症的2b期临床试验结果，患者在原SSRI/SNRI类抗抑郁药物的基础上随机接受Seltorexant或安慰剂治疗。每日一次，治疗6周。第3周和第6周Seltorexant 20mg剂量组《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》比安慰剂组降低4.5分（−6.96;−2.07，P = .003）和3.1分（−6.13;−0.16，P = .083）。基线失眠严重程度指数（ISI）评分≥ 15和<15的患者，在第6周MADRS评分分别降低4.9（-8.98;-0.80）和0.7（-5.16;3.76）（Adam Savitz., 2021）

2024年5月29日，强生Johnson & Johnson宣布Seltorexant在抗抑郁药的基础上治疗伴有失眠症状的成人和老年重度抑郁症3期临床试验MDD3001，达到全部主要指标和次要指标治疗终点。对于SSRI/SNRI类抗抑郁药反应不足的患者，Seltorexant与安慰剂相比《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》评分显著下降，患者的睡眠障碍得到改善（Johnson & Johnson., 2024）。

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