• 原研：施维雅Servier
• 原研商品名：Voranigo
• 分类：IDH抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Vorasidenib（研发代号：AG-881）是由Agios Pharmaceuticals开发的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶（IDH2）抑制剂。2021年施维雅Servier由于Agios Pharmaceuticals的肿瘤部门，将Vorasidenib纳入旗下（Servier., 2021）。

Vorasidenib是开发IDH2抑制剂Enasidenib过程中发现的IDH1抑制剂和IDH2部分抑制剂AGI-12026的基础上，结构优化产物。在对AGI-12026的优化过程中，筛选得到IDH1和IDH2抑制剂AGI-15056，并且AGI-15056的脑-血液浓度比达到1.5，能够通过血脑屏障。

对AGI-15056结构中R1取代基进行替换得到得到3-12。其中8对抑制IDH1活性影响最小。

在此基础上对R2取代基进行替换得到18-22。其中22在细胞试验中表现出对IDH1 R132H突变细胞更强抑制作用。对22的旋光异构体进行拆分得到活性更强的Vorasidenib。大鼠药代动力学实验显示Vorasidenib脑-血液浓度比为0.65，能够满足通过血脑屏障，抗胶质瘤的需要（Zenon Konteatis., 2020）。

2023年，Ingo K Mellinghoff等人发表Vorasidenib治疗IDH1或IDH2突变低级别胶质瘤3期临床试验INDIGO的研究结果。INDIGO共纳入331名仅接受过手术治疗的残留或复发2级IDH突变胶质瘤患者，随机接受Vorasidenib（40 mg，每日一次）或安慰剂进行治疗，每28天为一个治疗周期。试验结果显示 Vorasidenib组无进展生存期为 27.7个月，显著高于安慰剂组11.1个月（HR=0.39；95% CI 0.27-0.56；P<0.001）。下次干预时间也达到显著差异（HR=0.26；95% CI 0.15-0.43；P<0.001）。Vorasidenib组和安慰剂组分别有22.8%的和13.5%的患者发生≥3级的不良事件。Vorasidenib组和安慰剂组丙氨酸转氨酶水平升高≥3级的患者分别为9.6%和0%（Ingo K Mellinghoff., 2023）。

2024年8月6日，施维雅Servier宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂 Voranigo®（Vorasidenib），用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者存在易感IDH1或IDH2突变2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的术后（包括活检、次全切除或全切除）治疗（Servier., 2024）。

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