• Benzgalantamine

1921年一直苦于证实迷走神经是通过电产生化学物质还是直接通过电作用于心脏Otto Loewi受到梦境的启发设计出著名的双蛙心灌流实验。他将灌满生理盐水的玻璃管将两只连带迷走神经的离体青蛙心脏连接起来，通过刺激一只青蛙的迷走神经，发现两只青蛙心脏跳动都受到明显抑制。很显然迷走神经是是通过化学神经递质发挥作用。勒维的好友亨利·戴尔Henry Dale进一步证实这种神秘的化学物质就是乙酰胆碱（Acetylcholine）。从此之后人们在不同器官包括大脑中都发现乙酰胆碱能神经的存在，相应的功能也被逐渐揭示。

乙酰胆碱

最早将中枢乙酰胆碱能神经功能与认知功能联系起来，是发现部分使用抗乙酰胆碱药物患者的记忆功能出现了下降。随后这一现象通过动物试验予以证实，并通过增加乙酰胆碱能神经功能予以反转。随着在阿尔茨海默症（AD）患者大脑中同样也发现了乙酰胆碱能神经功能的降低以及对中枢乙酰胆碱能神经功能的不断认知，20世纪60年代至80年代，逐渐确立了认知功能的乙酰胆碱神经递质假说。根据乙酰胆碱神经递质假说，由基底前脑的Meynert基底核投射到皮质的乙酰胆碱能神经通路参与记忆功能，AD的引起的短期记忆受损与这条通路乙酰胆碱能神经功能降低有关。因此增加乙酰胆碱能神经功能就成为抗AD药物的主要研究方向。

增加乙酰胆碱能神经功能的药物主要有乙酰胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEI），ChEI通过阻止乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶降解发挥作用。由于乙酰胆碱受体激动剂作用广泛，易引起心血管等方面的不良作用，所以人们重点寻找ChEI类的抗AD药物。ChEI实际并不陌生，有机磷农药就属于ChEI，有机磷农药与乙酰胆碱酯酶结合后，不容易与乙酰胆碱酯酶分离，造成乙酰胆碱酯酶变性，因此毒性较大。除了有机磷农药之外，也已经开发出一些对乙酰胆碱酯酶影响小，结合后容易解离的ChEI类药物如新斯的明（Neostigmine），但这些药物不容易透过血脑屏障（血液和脑组织之间的特殊屏障，能够阻止大多数药物通过），并且对中枢的选择性较差。

在对既往药物筛选过程中，他克林（Tacrine）进入研究人员的视界，他克林早在1940年就已被合成出来，但一直未受到重视。动物试验和临床研究进一步证实了了他克林在改善AD认知功能方面的疗效，于90年代成为第一个成功上市的ChEI类抗AD药物。尽管他克林在改善认知功能方面展示出肯定疗效，但易造成肝脏转氨酶升高，一直为人们所诟病，逐渐被新开发的ChEI类药物所替代。

ChEI主要用于轻至中度的AD患者，大约可以减缓6个月的病程，长期使用对改变病程也有一定帮助，对于重度的AD患者使用ChEI可能有效。虽然重度AD达到某一点后ChEI不太可能继续发挥作用，但目前尚不清楚在病程的哪一点上应该停用ChEI。对治疗反应不佳的患者，换用另一种ChEI，患者可能受益。ChEI对于患者的行为和精神上的异常如精神错乱和冷漠有一定作用，但与对认知功能影响相似，实际作用有限，也未见对患者的激越症状产生影响。

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