• 原研：Astrocyte Pharmaceuticals
• 原研商品名：——
• 分类：腺苷A1/A3受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

AST-004是Astrocyte公司开发的腺苷A1/A3受体激动剂。

2002年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health） Kenneth A. Jacobson的研究团队，在《Journal of Medicinal Chemistry 》上发表了嘌呤能P2Y1受体激动剂MRS2365的合成方法。MRS2365是在2-甲硫基-腺嘌呤核苷二磷酸（2-MeS-ADP）的基础上,将ADP（腺嘌呤核苷二磷酸）结构中核苷替换成（N）甲撑碳环糖（黄色部分）后的修饰化合物。与2-MeS-ADP相比，MRS2365对于P2Y1受体的选择性显著增强。

在ADP腺嘌呤结构上引入2-甲硫基，源于1973年澳大利亚悉尼大学（University of Sydney）Geoffrey R. Gough等人开发的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结构类似物。与ATP相比引入 2-甲硫基的2-甲硫基-ATP（2-MeS-ATP）肠道平滑肌松弛作用更强。1983年澳大利亚墨尔本大学的Geoffrey Burnstock进一步证实2-MeS-ATP为嘌呤能P2受体激动剂，活性是ATP的195倍。

ATP是P2受体的天然配体，一般认为ATP是一种促炎症因子，神经细胞损伤后，会释放大量的ATP，激活P2受体，活化星形胶质细胞，介导促发炎症反应。因此对于缺血性脑卒中（IS），理论推测激活P2Y1受体，应该会加重脑损伤部位的炎症反应。2011年日本九州大学的Kazuya Kuboyama在9月期《Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism》发表的论文，也验证了P2Y1受体激动剂MRS2365有害于IS的理论推测。Kuboyama的实验使用大鼠短暂性闭塞模型，在短暂性闭塞大脑中动脉72小时后，向脑室内注射MRS2365，结果显著增加了脑梗死的体积。

不久之后，对于MRS2365的认识，克萨斯大学（University of Texas）James Lechleiter的研究团队却得到相反的结果。2013年Lechleiter的研究团队在1月期《Journal of Neurotrauma》上发表的论文显示在小鼠外伤性脑损伤30分钟后静脉给予MRS2365能够显著减少脑水肿。MRS2365的作用机制变得复杂并难以理解。

几年之后，Astrocyte公司Theodore E.Liston的研究团队对P2Y1受体激动剂或拮抗剂体内外稳定性和药代动力学特点作了研究。Liston发现无论小鼠腹腔还是静脉注射MRS2365，在血液及脑组织中部检测不到MRS2365。也就意味着，在Lechleiter小鼠外伤性脑损伤（TBI）中实验验中发挥作用的不可能是MRS2365。

在Lechleiter和Jacobson的帮助下，Liston的研究团队确定MRS2365在体内发挥作用的是在体内脱去两个磷酸根后的代谢产物AST-004（MRS4322）（Theodore E.Liston et al., 2020）。与ADP脱去两个磷酸根后的代谢产物腺苷（腺嘌呤核苷，ADO）的功能相近，AST-004为腺苷A1/A3受体激动。ADO被为是一种抗炎症物质，激动ADO受体，可以拮抗ATP的促炎症作用，因此AST-004很好解释了静脉注射MRS2365减少脑水肿的作用机制。与ADO在体内会被快速代谢不同，AST-004小鼠静脉注射的半衰期为0.5小时，可分部于血液和脑组织，具有良好的成药性，可能成为一种治疗IS的新型药物。

2021年Jacobson的研究团队完成了AST-004的合成路线设计（R. Rama Suresh et al.,2021）。同年，Lechleiter的研究团队完成了小鼠AST-004保护外伤性脑损伤的实验验证（Eda Bozdemir et al., 2021）。

在完成AST-004小鼠脑神经保护实验后，Liston和Lechleiter选择接近人类的非人灵长类动物食蟹猕猴，进一步验证AST-004的脑神经保护功能和安全性。在短暂性闭塞食蟹猕猴大脑中动脉2小时后开始注射AST-004，并维持输注22个时。结果显示AST-004显著减少了脑梗死病变损伤及缺血半暗带的体积，并且在生化指标方面AST-004未出现不良反应（Theodore E. Liston et al.,2022）。

基于上述临床前实验结果，Astrocyte于2022年启动了针对健康受试者单次推注安全性的1a期临床试验。在1a期临床试验中，AST-004未出现明显的严重不良反应。2023年4月5日Astrocyte宣布在健康受试者中启动连续输注AST-004超过6小时的1b期临床试验，AST-004向成为IS的新型治疗药物，再进一步。

基于上述临床前实验结果，Astrocyte于2022年启动了针对健康受试者单次推注安全性的1a期临床试验。在1a期临床试验中，AST-004未出现明显的严重不良反应。2023年4月5日Astrocyte宣布在健康受试者中启动连续输注AST-004超过6小时的1b期临床试验，AST-004向成为IS的新型治疗药物，再进一步。

2024 年3月12日Astrocyte Pharmaceuticals宣布FDA已批准AST-004治疗急性缺血性脑卒中新药临床试验申请（IND）（Astrocyte., 2024）

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

我们提供如下咨询服务：药品立项市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品推广PPT制作。您可以在公众号“药研苑”主页面发送消息，咨询相关服务，或关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。