• 原研：Eli Lilly
• 原研商品名：——
• 分类：GLP-1/GIP/Gcg受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

2021年Eli Lilly 礼来公司在美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）第81届科学年会上发布了其GLP-1/GIP/Gcg三重受体激动剂药物Retatrutide（研发编号LY3437943）针对健康人群的1a期临床试验结果。Retatrutide的半衰期为134-165 h，可实现按周给药。

Retatrutide是Eli Lilly在GLP-1/GI双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）基础上通过杂合胰高血糖素（Glucagon Gcg）相关结构来实现三重激动作用。与替尔泊肽相比，LY3437943将替尔泊肽肽链第3位的谷氨酸（E）替换成与胰高血糖素肽链第3位一致的甘氨酸（G）残基，并将第13位的非天然氨基酸Aib替换成非天然氨基酸aMeL（a-甲基-L-亮氨酸）残基。使用非天然氨基酸aMeL，增强了肽链对于GIP和胰高血糖素受体的活性。此外Retatrutide将替尔泊肽肽链第17位的异亮氨酸（I）替换成赖氨酸（K）残基，并在该残基上通过AEEA和γ-谷氨酸（γGlu）连接子引入和替尔泊肽完全一致的二元脂肪酸侧链，用于实现延长在体内的作用时间。Retatrutide肽链第20位，使用非天然氨基酸Aib，防止肽链在此位置被二肽基肽酶4（DDP4）降解。肽链第24位和第28位分别优化成谷氨酸（E）残基，第25位优化成酪氨酸（Y）残基。

药物

氨基酸序列

X:Aib; X':aMeL

1

10

20

30

GLP-1（7-37）

H

A

E

G

T

F

T

S

D

V

S

S

Y

L

E

G

Q

A

A

K

E

F

I

A

W

L

V

K

G

R

G

GIP

Y

A

E

G

T

F

I

S

D

Y

S

I

A

M

D

K

I

H

Q

Q

D

F

V

N

W

L

L

A

Q

K

KNDWKHIT

胰高血糖素

H

S

Q

G

T

F

T

S

D

Y

S

K

Y

L

D

S

R

R

A

Q

D

F

V

Q

W

L

M

N

T

替尔泊肽

Y

X

E

G

T

F

T

S

D

Y

S

I

X

L

D

K

I

H

Q

K

A

F

V

Q

W

L

I

A

G

G

PSSGAPPPS

Retatrutide

Y

X

Q

G

T

F

T

S

D

Y

S

I

X'

L

D

K

K

A

Q

X

A

F

I

E

Y

L

L

E

G

G

PSSGAPPPS

Retatrutide与胰高血糖素受体的活性比胰高血糖素低2.9倍，与GIP受体的活性比GIP高8.9倍，与GLP-1受体的活性比GLP-1低2.5倍。

自2018年12月18日至2020年12月28日针对2型糖尿病患者进行的为期12周1b期临床试验显示Retatrutide的3个高剂型组降低血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）方面显著优于安慰剂对照组，并显示具有剂量相关性的减重作用。

2023年6月23日Eli Lilly在线公布在《The New England Journal of Medicine》发表的Retatrutide针对肥胖及超重患者的2期临床试验结果。Retatrutide的12mg剂量组，第24周减重效果达到17.5%，第48周达到24.2%。

2023年8月12日在《Lancet》上发表了Retatrutide针对 2型糖尿病患者的2期临床试验结果。retatrutide的12mg剂量组在降低糖HbA1c，4mg及以上剂量组在降低体重方面显著优于1.5mg的度拉糖肽。

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