• 水杨酸锂L-脯氨酸共晶

       阿尔茨海默症（AD）又被称为老年痴呆，是以β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元外进行沉积及神经元内Tau蛋白发生异常磷酸化引起的神经元纤维纠缠为主要病理表现的神经退行性疾病。

神经元纤维纠缠（左）和β淀粉样蛋白斑块（右）

       而锂剂是一种至今已经广泛使用超过70年的抗双相障碍药物。除了部分使用锂剂的患者在治疗早期出现反应变慢问题之外，在锂剂应用于临床后的50多年，锂剂和阿尔茨海默症之间，没有多少联系。

       由于锂剂作用机制并不明确，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Peter S Klein和美国哈佛大学（Harvard University）的Douglas A Melton在研究锂剂的作用机制过程中发现锂具有抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的作用（P S Klein et al., 1996）。

       由于GSK-3β在tau蛋白的异常磷酸化的过程中发挥重要作用，因此很容易让人联想到锂剂有可能用于阿尔茨海默症的治疗产生积极作用,多个团队开展了相关研究。首先发表锂可以抑制tau蛋白在神经元内磷酸化论文的是西班牙马德里自治大学（Universidad Autónoma de Madrid）的Javier Diaz-Nido研发团队（J R Muñoz-Montaño et al., 1997）。2年之后Javier Diaz-Nido研究团队进一步发现锂可以抑制β淀粉样蛋白引起的神经退行性病变（G Alvarez et al., 1999）。后续多个研究团队多次通过实验模型验证了锂剂抗tau蛋白和β淀粉样蛋白的作用。

       由于锂剂至1999年已经有50年的使用历史，既往的试验数据众多，似乎在临床上验证锂剂治疗阿尔茨海默症的疗效并不困难，最简捷的办法对之前的临床试验数据进行回顾性分析，但不能研究之间的结果确彼此矛盾。

       先得到的是负面消息，2003年美国哥伦比亚健康中心（Columbia Health Centre）的Arlin K Pachet对多个使用锂剂临床试验进行系统性分析后得出锂会造成精神运动速度下降的结论（Arlin K Pachet et al., 2003）。Pachet的结论与之前患者反馈在锂剂治疗早期会出现反应变慢的现象相一致。另一个更糟糕的负面消息来自于英国南安普顿大学（University of Southampton）的Nick Dunn。2005年Dunn对英国初级医疗患者全科医疗研究数据库（General Practice Research Database, GPRD）的数据进行统计处理后发现接受锂盐治疗与没有接受锂剂治疗的患者相比被诊断为痴呆症的风险更高（Nick Dunn et al., 2005）。

       第一个正面的结果来自于巴西圣保罗大学（University of Sao Paulo）的 Wagner F Gattaz研究团队。Gattaz的研究团队分析了114名老年双相障碍患者的临床数据，他们发现常规使用锂剂与常规使用其它药物治疗的患者相比，具有较低的阿尔茨海默症发生率（Paula V Nunes et al., 2007）

       另一个正面结果来自于丹麦哥本哈根大学医院（University Hospital of Copenhagen）的Lars Vedel Kessing等人的研究结果。他们分析了1995年1月1日至2005年12月31日丹麦所有痴呆患者的处方数据，发现购买至少1次锂剂治疗的患者与未使用过锂剂的患者相比，具有较高的痴呆发生率，对于连续接受锂剂治疗的患者，痴呆发生率逐渐降低至正常水平，对于连续使用锂剂超过1个处方（100片）的患者，痴呆发生率的发生降低到较低水平（Lars Vedel Kessing et al., 2008)。2010年Kessing等人继续对丹麦双相障碍障患者使用锂剂的情况进行了分析，他们对比了丹麦神精医疗中心从1995年至2005中登记的4856名首诊为双相障碍障患者使用锂剂、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗神经病药物与痴呆风险之间的风险关系，结果显示只有持续使用锂剂的患者具有较低的痴呆发生率（Lars Vedel Kessing et al., 2010）。

       比回顾性分析结论更可靠的是设计严谨的前瞻性临床试验。但几个前瞻性临床试验结果同样没能给出一致性的答案。

       第一个前瞻性临床试验来自于爱尔兰国立儿童医院（The National Children's Hospital）Harald Hampel等人的多中心随机单盲安慰剂对照研究。该研究共纳入71名轻度阿尔茨海默症患者使用硫酸锂或安慰剂进行治疗，血锂浓度控制在0.6–0.8 mmol/l，治疗10周。Hampel的研究显示在降低淋巴细胞GSK-3 的活性、脑脊液中的tau蛋白水平，及《阿尔茨海默病评估-认知（ADAS-Cog）》量表的评分方面，短期（10周）使用锂剂与安慰剂相比未见显著差异（Harald Hampel et al., 2009）。

       第二项前瞻性临床试验来自于巴西的圣保罗大学（Universidade de SãoPaulo）Gattaz研究团队的单中心随机双盲安慰剂对照试验。该研究共纳入遗忘45名遗忘型轻度认知障碍患者使用锂剂或安慰剂进行治疗，血锂浓度控制在0.25–0.5 mmol/l，治疗1年。Gattaz的研究显示治疗1年后患者脑脊液中的磷酸化tau蛋白和β淀粉样蛋白水平锂剂组与安慰剂组相比都显著降低，锂剂组患者ADAS-Cog量表的评分治疗前后的改变也好于安慰剂（Orestes V Forlenza et al., 2011）。

       第三项前瞻性临床试验来自于巴西圣保罗圣塔卡萨医学院（Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo） Marielza Andrade Nunes等人发表的随机双盲安慰剂对照试验。该研究共纳入113名阿尔茨海默症患者使用微量锂剂（300μg，相当于常规剂量的千分之一）或安慰剂治疗治疗15个月。 Nunes等人研究显示微量锂剂依旧有助于稳定患者的认知功能。另外与爱尔兰Hampel的10周研究显示未能显著改善ADAS-Cog评分不同，Nunes的试验在治疗的第3个月微量锂剂与安慰剂在改善老年痴呆评分量表（MMSE）的评分上就显示出显著的差异（Nunes et al., 2013）。

       由于血锂浓度超过1.4 mmol/l就可能出现锂中毒，尽管巴西Gattaz团队已经使用了较低剂量的锂剂，但仍然需要监测血锂浓度。巴西Nunes团队使用微量锂剂，尽管可以避免血锂监测，但该试验为仅一个中心，纳入的患者人数少，缺少脑脊液磷酸化tau蛋白和β淀粉样蛋白等关键生化指标的监测结果，微量锂剂的应用价值也缺少临床前试验数据支持。

       另一种可能解决锂剂需要检测血药浓度的方案是使用能够使血锂浓度保持更加恒定的锂剂。美国南佛罗里达大学（University of South Florida）的Douglas Ronald Shytle和Jun Tan合作开发了一种共晶锂盐，动物实验显示与常规针剂相比，血锂浓度更加恒定。目前该药已经进入2期临度试验研究。

       尽管共晶锂盐，做为目标实现无需监测血锂浓度的第二代锂剂真正应用于临床还有很长的路要走，但第二代锂剂降低AD关键生化指标，以及与单克隆抗体相比的成本优势，展现出诱人的应用前景。

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