• 原研：Alzamend
• 原研商品名：——
• 分类：锂剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

1996年，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Peter S Klein和美国哈佛大学（Harvard University）的Douglas A Melton发现锂具有抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的作用。（P S Klein et al., 1996）。由于GSK-3β在阿尔茨海默症（AD）tau蛋白的异常磷酸化的过程中发挥重要作用，受此启发1997年西班牙马德里自治大学（Universidad Autónoma de Madrid）的Javier Diaz-Nido研发团队通过动物模型表明锂剂可以抑制tau蛋白在神经元内的磷酸化（J R Muñoz-Montaño et al., 1997）2年之后Javier Diaz-Nido研究团队进一步发现锂可以抑制在阿尔茨海默症另一种病理标志β淀粉样蛋白引起的神经退行性病变（G Alvarez et al., 1999） 。

2011年巴西的圣保罗大学（Universidade de SãoPaulo）Gattaz研究团队的单中心随机双盲安慰剂对照试验表明血锂浓度控制在0.25–0.5 mmol/l，维持治疗1年，可显著降低患者脑脊液中的磷酸化tau蛋白和β淀粉样蛋白水平，并改善评价患者认知功能的《阿尔茨海默病评估-认知（ADAS-Cog）》量表的评分（Orestes V Forlenza et al., 2011）。

由于血锂浓度超过1.4 mmol/l就可能出现锂中毒，尽管巴西Gattaz团队已经使用了较低剂量的锂剂，但仍然需要监测血锂浓度。2013年巴西圣保罗圣塔卡萨医学院（Faculdade de Ciencias Medicas da Santa Casa de Sao Paulo） Marielza Andrade Nunes等人发表的论文显示使用微量锂剂（300μg，相当于常规剂量的千分之一）依旧有助于稳定患者的认知功能（Nunes et al., 2013）。尽管Nunes等人的研究，避免了血锂监测，但该项试验缺少脑脊液磷酸化tau蛋白和β淀粉样蛋白等关键生化指标上的支持。

 在Nunes发表研究的同时，美国南佛罗里达大学（University of South Florida）的Douglas Ronald Shytle和Jun Tan正在合作研究药物共晶技术。药物共晶技术能够改变药物的溶出特征，改善药物的体内药物动力学特性。在Nunes发表微量锂剂试验不久，Shytle和Tan开始转向开发共晶锂盐。希望利用共晶锂盐提供更加恒定的血锂浓度，方便预测药物剂量和不良反之间的联系，来实现避免血锂监测。

2013他们利用水杨酸锂和L-脯氨酸开发出一种新的共晶锂盐，命名为 LISPRO。4mEq/kg锂元素单剂量动物实验显示锂在血液和脑组织的生物利用度，LISPRO分别是常规锂剂碳酸锂的39%和56%。在血锂浓度以及脑锂浓度方面， LISPRO与碳酸锂相比都表现得更为稳定（Adam J Smith et., 2013）。

2017年Shytle和Tan发表的多剂量动物实验显示持续给药2周后LISPRO可缓慢爬升至与碳酸锂相似的血锂浓度，在脑组织中LISPRO脑锂浓度可缓慢爬升并超过碳酸锂的脑锂浓度。该项试验同时显示使用2.25 mM/kg/天的LISPRO将脑锂浓度控制在0.25–0.50 mM，在28周后LISPRO组与对空白对照组相比可显著降低阿尔茨海默症模型鼠β淀粉样蛋白和tau蛋白（Ahsan Habib et al., 2017）。注：2021年由于发现重复用图，该篇论文被编辑撤回。

2019年Shytle和Tan发表了LISPRO对认知行为影响的试验结果。结果显示使用2.25 mmol/kg/天的LISPRO 治疗9个月后，与对照组相比可显著改善阿尔茨海默症模型鼠的认知功能（Habib A et al., 2019）。

2018年10月29日Alzamend公司发布公告宣布从佛罗里达大学获得LiProSal（LISPRO）的商业开发权力（Alzamend., 2018）。2022年3月28日Alzamend公布了AL001（LISPRO）的1期临床试验结果。单剂量人体试验显示150mg的LISPRO的血锂浓度与300mg碳酸锂相当（Alzamend., 2022）。 2023年6月22日Alzamend公布了LISPRO的2a期人体多剂量研究结果。研究显示人体可耐受240mg（相当300mg碳酸锂）一天三次剂量的AL001（Alzamend., 2023），有望成为一种不需要监测血锂浓度的抗阿尔茨海默症药物。

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