• 5-甲氧基色胺

关于致幻剂的最早记录可以追述至阿尔及利亚撒哈拉沙漠区域山洞中有7000-9000年历史的壁画。壁画中绘制有头部为蜜蜂形象的萨满巫师形象。在萨满巫师的头顶长有一种能够致幻的蘑菇——裸盖菇。裸盖菇又称迷幻蘑菇，含有裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素等致幻物质。几千年来，致幻剂一直游走于巫医和巫术之间。

关于现代致幻剂的研究源于Kraepelin诊所的Knauer和Maloney。Kraepelin（1856～1926）是德国精神病学家，实验心理病理学的奠基人。Knauer和Maloney希望通过利用麦司卡林（Mescaline）的致幻剂来建立精神疾病研究的实验模型，以便研究精神分裂症等精神疾病。麦司卡林又名仙人球毒碱是从生长在墨西哥北部与美国西南部干旱地一种仙人掌的种籽、花球中提取得到的一种强致幻剂。

乌羽玉（Lophophora Williamsii）

Knauer和Maloney对麦司卡林的致幻作用做了定性描述，并记录了麦司卡林对于情绪、思维、时间和空间感知、感官、视觉、触觉功能的影响。尽管后续其他人的研究显示麦司卡林能够改善抑郁患者的情绪，但并未引起重视。

1943年Sandoz山德士的Albert Hofmann发现麦角酸二乙胺（Lysergic acid Diethylamide，LSD）具有致幻作用。由于LSD强大的致幻作用，此后关于幻觉的研究集中于LSD。

麦角酸二乙胺

LSD引起幻觉的同时还会给受试者带来欣快感。LSD的欣快感，使其逐渐开始在心理治疗室使用，用于缓解心理治疗前患者的焦虑情绪。

早期关于LSD的使用说明

Knauer和Maloney对麦司卡林的致幻作用做了定性描述，并记录了麦司卡林对于情绪、思维、时间和空间感知、感官、视觉、触觉功能的影响。尽管后续其他人的研究显示麦司卡林能够改善抑郁患者的情绪，但并未引起重视。

LSD的欣快感也促使对LSD的抗抑郁作用进行了早期研究。1952年美国海军医学研究院的C Savage使用LSD对15名抑郁患者进行尝试性治疗，由每日20μg开始逐渐增加至每日100μg，直到出现明显的心理效应，并进行6个月的随访。试验同时选择5名抑郁患者进行对照。Savage的试验结果显示2名更年期精神病患者抑郁症状得到完全缓解，5名精神分裂症患者的抑郁症状得到明显改善。

LSD除了尝试用于治疗抑郁之外，1950s、1960s对于LSD治疗酒精和毒品滥用及改善临终患者心理状态方面也做了早期尝试。

1960s随着美国叛逆文化的流行，LSD逐渐被滥用。1962年美国通过《药品法修正案》，FDA根据《修正案》开始用更严格的标准来评估药品申请，要求药物在批准前必须证明其安全性和有效性。1963年美国启动了LSD在精神领域最大耗时最长和研究项目Spring Grove，包括用于酗酒、神经官能症、焦虑、抑郁、晚期癌症和麻醉药物滥用。1966年Sandoz考虑到难以评估LSD的安全性和有效性，停止销售LSD。1976年Spring Grove试验宣布关闭。从此近20年间关于致幻剂的研究陷于停滞。

1990s为了研究致幻剂的作用机制并探索相关应用，重新开启致幻剂的研究活动。实验表明尽管致幻剂可以激动5-羟色胺（5-HT）1A/2A/2C受体等多种5-羟色胺受体，但其致幻作用主要与激动5-HT2A受体有关。2000年后，陆续开展了多个致幻剂治疗精神疾病的的临床研究。

2001-2004年美国亚利桑那大学（University of Arizona）的Francisco A Moreno等人在之前致幻剂治疗强迫症病例报道的基础上对9例5羟色胺再摄取抑制剂（SRI）治疗失败的患者使用致幻剂赛洛西宾（裸盖菇素，Psilocybin）25 µg/kg～300µg/kg进行单剂量尝试性治疗。2006年Moreno在《Journal of Clinical Psychiatry》发表了治疗结果。Moreno的研究显示赛洛西宾单剂治强迫症能够明显降低《耶鲁-布朗强迫量表（ybocs）》评分，并且作用可维持到24小时。（Affiliations et al., 2006）

2004-2008年美国加州大学洛杉矶分校港区医学中心（Harbor-UCLA Medical Center）Charles S Grob等人对12名伴焦虑的晚期癌症患者使用赛洛西宾改善焦虑状态的疗效进行了评估。Grob的试验使用赛洛西宾0.2mg/kg单剂治疗，在6个月后再次给药一次。尽管在第一个治疗周期《状态-特质焦虑量表（STAI）》评分与给药前相比未出现显著差异，但在第二个治疗周期的第1个月、第3个月《STAI》评分显著低于治疗前。（Charles S Grob et al., 2010）

2015年巴西圣保罗大学（Universidade de São Paulo）Flávia de L Osório等人在《Braz J Psychiatry》上发表了致幻剂死藤水单剂治疗6名复发性重症抑郁患者的试验结果。死藤水是一种由南美藤本植物根泡制而成有致幻作用的饮品，主要含二甲基色胺（Dimethyltryptamine），二甲基色胺与赛洛西宾同属于色胺类致幻剂。Osório的试验显示受试者单次饮用2.2mL/kg（DMT含量为0.8mg/mL）在治疗的第一天便可以显著改善《汉密顿抑郁量表（HAM-D）》和《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》评分，并且单剂的作用可维持到第21天。治疗前后《杨氏躁狂量表（YMRS）》评分未见显著差异，提示死藤水改善迅速缓解抑郁的同时，并不会诱发躁狂。（Flávia de L Osório., 2015）

尽管既往的研究表明致幻剂治疗抑郁起效迅速，具有明显的抗抑郁后遗效应，但患者不可避免的会经历短暂的致幻作用，以及潜在的成瘾性风险，都给致幻剂的实施应用提出了挑战。2023年6月美国FDA发布《Psychedelic Drugs: Considerations for Clinical Investigations Guidance for Industry（致幻剂类药物：工业临床研究指南注意事项）》（草案）。2023年9月欧洲EMA在《Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression（抑郁症治疗药物临床研究指南）》（草案）中加入对致幻剂临床研究的要求。FDA和EMA的规范，为扫清致幻剂临床研究监管上的障碍提供了有力保障。在有效监控和严格管理的前提下，致幻剂有望实现从巫药到良药的华丽转身。

（校对：20240608）

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