• 原研：Athira
• 原研商品名：——
• 分类：HGF/MET信号通路正调节剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Fosgonimeton是一种HGF/MET信号通路正调节剂。源于美国华盛顿州立大学（Washington State University）研发团队开发的血管紧张素4（Angiotensin Ⅳ，AngⅣ）类似物。血管紧张素4是血管紧张素2（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）肽链N端切割两个氨基酸残基后得到的6肽。

早在1988年Braszko就发现AngⅣ能够改善实验诱导的大鼠的学习和记忆能力下降。1992年华盛顿州立大学的John Wrigh、Joseph Harding等人报道大脑海马体存在AngⅣ选择性作用位点。之后该团队在其它器官也发现存在AngⅣ的特异性受体，将其称之为血管紧张素4型（AT₄）受体。

1993年该团队通过D-氨基酸和甘氨酸（Glycine）扫描替代AngⅣ肽链各氨基酸残基，确定AngⅣ与受体的亲和力主要与N端结构有关。1994年通过使用非天然氨基酸正亮氨酸（Norleucine，Nle）替代AngⅣ肽链N端第一位的缬氨酸（Valine），以及通过将第二位酪氨酸（Tyrosine，Tyr）残基之间的酰胺键替换成碳-氮键，该团队得到与AT₄受体亲和力更强的AT₄受体激动剂 Nle¹-AngⅣ和Norleucinal-AngⅣ。1996年通过将AngⅣ肽链N端第一位的缬氨酸（Valine, Val）与第二位酪氨酸（Tyrosine，Tyr）残基之间的酰胺键替换成碳-氮键，将第三位异亮氨酸（Isoleucine，Ile）替换成缬氨酸残基,，并通过碳-氮键与第四位组氨酸（Histidine，His）相连，该团队得到AT₄受体的拮抗剂Divalinalb-AngⅣ。

	肽链								Ki(M)
AngⅡ	H-Asp	Arg	Val	Tyr	Ile	His	Pro	Phe-OH
AngⅣ			H-Val	Tyr	Ile	His	Pro	Phe-OH	2.63±0.12×10-9
Nle1-AngⅣ			H-Nle	Tyr	Ile	His	Pro	Phe-OH	3.59±0.51×10-12
Norleucina-AngⅣ			H-Nleφ	Tyr	Ile	His	Pro	Phe-OH	1.80±020×10-10
Divalinalb-AngⅣ			H-Valφ	Tyr	Valφ	His	Pro	Phe-OH	1.29±035×10-10
φ: CH2-NH键

1999年，该团队在AT₄受体纯化过程中发现大脑海马体AT₄受体与从其它组织纯化得到的AT₄受体在分子大小上存在显著差异。2001年澳大利亚墨尔本大学（University of Melbourne）Anthony Albiston等人对AT₄受体进行纯化，肽链测序显示AT₄受体是胰岛素调节膜氨基肽酶（IRAP），并进一步发现AngⅣ通过抑制IRAP发挥作用（A L Albiston., 2001）。但Albiston的研究，无法解释AT₄受体的拮抗剂的作用机制。

2010年华盛顿州立大学团队发现AngⅣ与肝细胞生长因子（HGF）在结构上存在一定的同源性，并且AngⅣ类物Nle-Tyr-Leuφ-His-Pro-Phe，能够抑制HGF/MET信号通路（B J Yamamoto，2010）。Met蛋白是HGF的特异性受体。HGF/MET信号通路，在细胞形态形成、增殖、迁移，以及防止凋亡中发挥重要作用。

2011年，该团队发现Nle¹-AngⅣ N端的3（Nle-Tyr-Ile）和4（Nle-Tyr-Ile-His）肽，也显示出抑制实验诱导大鼠的学习和记忆能力下降的作用。并且Nle-Tyr-Ile和Nle-Tyr-Ile-His能够增加了神经元树突数量，修复神经元之间的连接（Caroline Benoist., 2011）。同年该团队成立M3 Biotechnology公司，在Nle-Tyr-Ile和Nle-Tyr-Ile-His的基础上开发抗阿尔茨海默症的小分子药物。

2013年该团队报道了Nle-Tyr-Ile-His的结构修物Dihexa。Dihexa为在Nle-Tyr-Ile-His的基础上使用己酸替代Nle和Tyr形成酰胺键，并将Ile与氨基己烷酰胺的氨基形成酰胺键替代His得到的AngⅣ类似物。Dihexa能够通过血脑屏障，并表现出良好的抗痴呆和促进树突形成作用（Alene McCoy., 2013）

对Dihexa的作用机制的研究表明，Dihexa及其母体化合物Nle¹-AngⅣ作用于HGF，通过稳定HGF的活性结构发挥作用。并且Dihexa改善学习和记忆，以及促进树突形成的功能，能够被HGF阻断剂所拮抗（Caroline Benoist., 2014）。因此，Dihexa是HGF/MET信号通路的正调节剂。

通过对Dihexa进行优化，该团队得到Fosgonimeton（研发编号 NDX-1017），Fosgonimeton为Dihexa（研发编号ATH-1001）的前体药物，将Dihexa分子Tyr残基中的羟基进行磷酸化。Fosgonimeton皮下给药，进入血液后，迅速转变为Dihexa发挥作用。

2017年Fosgonimeton进入1期临床研究。2019年M3 Biotechnology更名为Athira Pharma，NDX-1017改为ATH-1017。2022年Xue Hua等人在《Journal of Alzheimer’s Disease》发表了Fosgonimeton的1期研究结果。结果显示Fosgonimeton皮下给药耐受性良好，在治疗的第8天，与安慰剂治疗组相比Fosgonimeton组更有效实现脑事件相关电位（ERP）P300潜伏期的正常化（Xue Hua., 2022）。

2022年6月22日Athira在线公布了Fosgonimeton 2期临床试验ACT-AD的试验结果。尽管在主要指标及次要指标方面，未能证实Fosgonimeton与安慰剂之前存在显著差异，但对未使用乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）的亚组分析表明，Fosgonimeton未使用AChEIs亚组ERP P300潜伏期及《阿尔茨海默病评定量表-认知11（ADAS-Cog11）》降幅，均明显优于未使用AChEIs的安慰剂亚组（Athira., 2022）。

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