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1973年美国加利福尼亚大学（University of California） 的Hugo Armelin从脑垂体中分离得到一种能够促进成纤维细胞生长的物质，因此将这种物质称为成纤维细胞生长因子（FGF）。后续研究表明FGF家族由一系列同源结构的家庭成员组成，目前已经发现23个家族成员。分为5个旁分泌亚家族和1个内分泌亚家族。

2000年日本京都大学（Kyoto University）Tetsuya Nishimura等人通过小鼠胚胎得到编码FGF21的cDNA，并发现编译FGF21的mRNA主要在肝脏内表达。2005年礼来Eli Lilly公司的研发人员Alexei Kharitonenkov等人发现FGF21通过不依赖胰岛素的机制促进脂肪细胞摄取葡萄糖，实验动物未见出现体重增加和低血糖反应。

2007年美国贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）Michael Badman等人的研究表明，在禁食情况下FGF21的表达显著增加。同年美国得克萨斯大学（University of Texas）Takeshi Inagaki的研究表明FGF21能够促进脂肪分解和酮体在肝内的生成。因此FGF21被认为是一种在饥饿条件下，促进脂肪代谢为身体提供能量的关键激素。

2010年BIDMC的ffolliott Fisher等人研究显示肥胖小鼠FGF21的达表显著增加。同年BIDMC的Jody Dushay等人研究显示非酒精性脂肪性肝病（NALFD）患者FGF21的达表出出现显著增加。2014年ffolliott Fisher等人研究显示皮下注射FGF21能够显著减轻NALFD模型小鼠肝脏的脂肪变性和氧化损伤。因此肥胖和肝内脂肪堆积引起的FGF21表达升高，是人体抑制脂肪过度堆积的自我保护机制，但不足以逆转肝脏的脂肪变性。

FGF21主要作用于纤维细胞生长因子受体1c（FGFR1c）发挥作用，此外还作用于FGFR2c、FGFR3c和FGFR4。FGF21与受体结合发挥生物效应需要特异性辅助受体β-Klotho蛋白的参与。FGF21肽链C端与β-Klotho蛋白结合，N端与受体结合。FGF21在体内易被内肽酶（Endopeptidase）和成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）代谢，半衰期只有1-2h。

对FGF21的进行修饰，以便实现延长体内作用时间的方法包括抗体融合蛋白（如PF-05231023）、聚乙二醇衍生物、以及抗体Fc段融合蛋白（如Efruxifermin）。

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