• 原研：89bio
• 原研商品名：——
• 分类：FGF21类似物
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Pegozafermin（研发编号：BIO89-100）是89bio开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，属于FGF21的聚乙二醇衍生物。

FGF21主要通过特异性辅助受体β-Klotho蛋白作用于成纤维细胞生长因受体1c（FGFRi1c）发挥作用，能够促进葡萄糖的利用和脂肪分解。FGF21是一种在饥饿条件下，促进脂肪代谢为身体提供能量的关键激素。由于易被内肽酶（Endopeptidase）和成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）代谢，体内半衰期只有1-2h。FGF21是人体抑制肝脏内脂肪过度堆积的自我保护机制，能够促进肝内脂肪分解。

Pegozafermin在天然FGF21的基础上，替换2个氨基酸残基，并在基因重组技术的基础上，将肽链通过链接子（Linker）引入聚乙二醇（PEG）长链，得到的优化产物。由于基因重组技术，使Pegozafermin在原天然FGF21肽链的N端，多了一个蛋氨酸（M）残基。Pegozafermin肽链替换的位置为第173位替换成苏氨酸（T）残基，对映天然FGF21肽链第172位的丝氨酸残基（S）；第176位替换成丙氨酸（A）残基，对映天然FGF21肽链第175位的精氨酸（R）残基。经过替换，有助于防止肽链被酶降解。 利用第173位的苏氨酸残基，Pegozafermin通过glycoPEGylation技术链接子引入聚乙二醇长链。聚乙二醇是一种线性可溶解于水的长链高分子物质，通过长链造成的空间位阻作用，可以阻挡肽链被酶降解。通过以上优化，Pegozafermin可以一周一次或二周一次给药。

2023年9月14日期《The New England Journal of Medicine》上发表Pegozafermin治疗非酒精脂肪性肝炎（NASH）的2期临床研究结果。该试验为多中心、双盲试验，共纳入222名肝活检肝纤维化在F2-F3期的NASH的患者，随机接受15mg每周、30mg每周、44mg每两周或安慰剂（每周一次或每两周一次）治疗24周。试验结果显示15mg组、30mg组、44mxg组及安慰剂组达到肝纤维化改善标准的比例分别为22%（相对于安慰剂为14%， 95% CI, -9 to 38）、26%（相对于安慰剂为19 %， 95% CI, 5 to 32; P = 0.009）、 27%（相对于安慰剂为20%， 95% CI, 5 to 32; P = 0.008）和7%；达到NASH治愈标准的比例分别为37%（相对于安慰剂为35%， 95% CI, 10 to 59）、23%（相对于安慰剂为21%， 95% CI, 9 to 33）、26%（相对于安慰剂为24 %， 95% CI, 10 to 37）和2%。在安全性方面Pegozafermin安全性良好，最常见的不良事件是恶心和腹泻（Rohit Loomba., 2023）。

2023年9月21日Pegozafermin获得治疗NASH突破性疗法认定（89bio., 2023）。

除了治疗NASH之外，Pegozafermin也在开发在严重高甘油三酯血症方面的应用（Deepak L Bhatt., 2023）。

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