• 原研：Akero|Amgen
• 原研商品名：——
• 分类：FGF21类似物
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Efruxifermin，原研发编号为AMG876，是由安进Amgen公司开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。

FGF21主要通过特异性辅助受体β-Klotho蛋白作用于成纤维细胞生长因受体1c（FGFRi1c）发挥作用，能够促进葡萄糖的利用和脂肪分解。FGF21是一种在饥饿条件下，促进脂肪代谢为身体提供能量的关键激素。由于易被内肽酶（Endopeptidase）和成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）代谢，体内半衰期只有1-2h。FGF21是人体抑制肝脏内脂肪过度堆积的自我保护机制，能够促进肝内脂肪分解。

Efruxifermin为通过三组连续相同的短肽序列GGGGS（G：甘氨酸残基；S：丝氨酸残基）作为连接子与IgG抗体Fc段形成的融合蛋白。Fc段能够与细胞膜表面的FcRn受体结合，可以防止FGF21被细胞回收后发生降解。此外Efruxifermin还对FGF21上3个氨基酸残基进行优化。并将FGF21肽链98位的亮氨酸（L）替换成精氨酸（R）残基（L98R），171位的脯氨酸（P）替换成甘氨酸（G）残基（P171G），以及将FGF21肽链C端180位的丙氨酸（A）替换成谷氨酸（E）残基（A180E）。L98R突变可以减少FGF21在高浓度及高温度情况下出现聚集。P171G突变可以避免P171与S172之间肽链被蛋白酶降解。C端A180E突变可以减少蛋白酶降解肽链，并增强FGF21与β-Klotho蛋白的结合活性。通过以上方式进行优化，Efruxifermin实现每周一次皮下给药。

动物实验显示Efruxifermin能够显著抑制实验诱导动物体重增加（Shanaka Stanislaus., 2017）

2018年Akero Therapeutics从Amgen获得Efruxifermin的开发许可，原研发编号为AKR-001。2a期临床试验显示Efruxifermin能够显著降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝脏脂肪含量（HFF）（Stephen Harrison., 2021）。

2b期临床试验肝活检显示，在肝纤维化程度改善≥1期或第24周NASH未出现进展方面，Efruxifermin显著优于安慰剂。在FibroScan检查弹性硬度值（Stiffness）方面，Efruxifermin同样显著优于安慰剂。试验同时显示Efruxifermine耐受性良好，最常见的不良反应为腹泻及恶心（Stephen A Harrison.，2023）。

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