• 原研：Allyx Therapeutics | Bristol-Myers Squibb
• 原研商品名：——
• 分类：mGluR5沉默变构调节剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

ALX-001（原开发编号BMS-984923）是由Allyx Therapeutics开发的代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）沉默变构调节剂（SAM）。

BMS-984923由百时美施贵宝 Bristol-Myers Squibb的研发团队在筛选mGluR5正变构调节剂（PAM）的过程中，得到的SAM（Hong Huang., 2016）。

精神分裂症谷氨酸假说认为谷氨酸能神经元突触，尤其是γ-氨基丁酸（GABA）能神经元NMDA受体功能降低，造成神经兴奋和抑制之间失衡，导致精神分裂症。mGluR5是NMDA受体密切相关的信号伙伴，激活mGluR5能够增强NMDA受体的功能。激活mGluR5除了可以使用mGluR5激动剂外，也可以使用mGluR5的正变构调节剂（PAM）。

通过高通量筛选，百时美施贵宝的研发团队得到mGluR5的PAM，化合物1。

通使用吡啶环取代1中心的苯环，并省略1的甲氧基，得到化合物3-6，其中5是mGluR5的PAM，6是mGluR5的SAM。

Compound	Aryl	PAM EC50 (nM)	Fold shift	MPEPy Ki (nM)	PPB (%free) (H/R/M)
2		38	NA	8.9	<0.1/<0.1/<0.1
3		9.4	2.0	44	0.9/0.9/1.1
4		1.5	4.3	2.1	0.5/1.2/2.1
5		0.7	3.4	1.4	0.8/0.7/4.7
6		>3000	NA	10	0.6/0.9/1.0

在5的基础上，改变右侧苯环上的取代基，得到7-18。其中13是负变构调节剂（NAM），16（BMS-984923）是SAM，BMS-984923的作用比5更强。

Compound	R	PAM EC50 (nM)	Fold shift	Agonist EC50 (nM)	MPEPy Ki (nM)
5	H	0.7	3.4	>3000	1.4
7	2-F	1.5	1.5	>3000	1.9
8	3-F	0.8	8.7	>3000	1.5
9	4-F	0.4	8.4	504	1.7
10	2,3-F	4.2	2.6	>3000	1.8
11	2,4-F	1.2	6.1	>3000	1.4
12	2,5-F	2.6	2.4	>3000	1.6
13	2,6-F	>3000a	NAa	>3000	2.7
14	3,4-F	0.2	6.2	50	2.8
15	3,5-F	5.5	3.3	>3000	1.4
16	2-Cl	>3000	NA	>3000	0.6
17	3-Cl	0.9	9.9	>3000	1.8
18	4-Cl	0.6	9.7	333	2.2

^a Negative allosteric modulator (NAM, Antagonist IC₅₀ = 27 nM).

2014年，美国耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）Stephen Strittmatter团队研究显示细胞型朊蛋白（PrP^C）通过与mGluR5结合介导β淀粉样蛋白寡聚体（Aβo）的神经毒性。PrP^C介导的神经毒性，可被mGluR5阻断剂所阻断，并提出mGluR5的SAM也可以阻断PrP^C介导的β淀粉样蛋白寡聚体（Aβo）神经毒性，又能避免阻断mGluR5受体，影响mGluR5正常的生理功能（Laura T Haas., 2014）。但当时缺少mGluR5的高效SAM，影响对于SAM进行进一步研究。

在百时美施贵宝 Bristol-Myers Squibb 的Hong Huang等人筛选得BMS-984923后，Stephen Strittmatter团队对BMS-984923抗阿尔茨海默症的作用进行了测试。Stephen Strittmatter团队的研究显示BMS-984923不影响谷氨酸信号传导的同时，对APPswe/PS1 ΔE9双转基因阿尔茨海默症模型小鼠的记忆缺陷和突触缺失具有保护作用（Laura T Haas., 2016）。

2019年Stephen Strittmatter成立Allyx Therapeutics从 Bristol-Myers Squibb和耶鲁大学获得BMS-984923的授权，从事BMS-984923（研发编号改为ALX-001）的商业开发。

2024年3月11日，Allyx Therapeutics宣布在1b期多次递增剂量临床试验中，ALX-001每日口服2次，所有测试剂量，对认知功能正常的老年受试者都表现出良好的安全性。

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