• PALI-2108

1968年，L M Lichtenstein等人的提出，提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）能够促进组胺的释放（L M Lichtenstein., 1968）。

1981年，N Frossard等人研究显示特异性抑制环磷酸腺苷（cAMP）降解的磷酸二酯酶抑制剂 ZK 62711（Rolipram）能够抑制嗜碱性粒细胞释放组胺（N Frossard.,1981）。

1977年，H Hidaka等人鉴定出三种磷酸二酯酶（PDE1、PDE2、PDE3）（H Hidaka., 1977）。1987年，M L Reeves等人鉴定出磷酸二酯酶4（PDE4）（M L Reeves., 1987），并证明Rolipram是PDE4抑制剂。

磷酸二酯酶-4（PDE4）属于磷酸二酯酶（PDE）家族。

磷酸二酯酶（PDE）能够将环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）分别水解成单磷酸腺苷（AMP）和单磷酸鸟苷（GMP）。cAMP和cGMP是细胞内的第二信使。分别由活化的腺苷酸环化酶（AC）和鸟苷酸环化酶（GC）催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）而来。AC和GC的活化，受G蛋白偶联型受体调控。

PDE4在大脑、心血管组织、平滑肌、角质形成细胞和免疫细胞（包括T细胞，单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞，嗜酸性粒细胞）中高度表达。PDE4不影响cGMP，对cAMP具有特异性，因此抑制PDE4，能够增高细胞内的cAMP。

cAMP在炎症通路中具重要功能，升高细胞内cAMP水平，能够抑制T细胞和巨噬细胞等炎症细胞的活化，阻止中性粒细胞脱粒，还能够抑制纤维化，抑制炎性细胞因子和趋化因子、蛋白酶的释放，阻止活性氧（ROS）和花生四烯酸的产生。因此PDE4抑制剂能够抑制炎症反应，用于炎症性疾病的治疗。

由于能够出现呕吐等副作用，也限制了PDE4抑制剂的临床应用。

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