• 原研：Ironwood | Ferring
• 原研商品名：——
• 分类：GLP-2受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Apraglutide（FE 203799）最初是由Ferring Pharmaceuticals开发的GLP-2受体激动剂。2012年GLyPharma获得Ferring授权，开发Apraglutide。2018年GLyPharma并入Therahon。 2019年Therahon被Pfizer辉瑞收购，Apraglutide进入从Therahon拆分出来的VectivBio。2023年VectivBio并入Ironwood Pharmaceuticals。

第一个上市的GLP-2受体激动剂替度格鲁肽（Teduglutide）（多肽2），能够促进肠道上皮细胞增殖，增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障功能。是将人源GLP-2（多肽1）第2位成替换成能够耐受二肽基肽酶-4（DPP-4）的甘氨酸（G）残基（[Gly2]GLP-2）得到的修饰，于2012被FDA批准用于治疗需要肠外营养支持的短肠综合征（SBS）。尽管替度格鲁肽能够耐受DPP-4的降解，但由于半衰期较短，需要按日给药。

Ferring 在筛选GLP-2受体激动剂的先导多肽中，首先裁剪2（替度格鲁肽）肽链C端部份氨基酸残基，得到较短的肽链（多肽4-10），以降低开发成本（Kazimierz Wiśniewski., 2016）。其中剪肽3个氨基酸残基得到的6，活性高于其它裁剪后的多肽。

Compound [Gly2]hGLP-2(1-n)-NH2	n	hGLP-2R		hGLP-1R		Selectivity
		EC50 (nM)	Potency ratioc vs. 2	EC50 (nM)	Efficacy (%)	hGLP-1R/hGLP-2R
1	33	0.07	0.78	520	71	7400
2	33	0.09	1.0	>1000		>11000
4	32	0.29	3.2	>1000		>3400
5	31	0.48	5.3	>1000		>2000
6	30	0.22	2.4	>1000		>4500
7	29	0.63	7.0	>1000		>1500
8	28	1.1	12	>1000		>900
9	27	1.1	12	>1000		>900
10	25	>30	>330	>1000		N/A

6肽链第10位的甲硫氨酸（Met，也简写成Ahx）残基，易发生氧化反应，甲硫氨酸残基也可以提供甲基发生甲基化反应。在将第10位甲硫氨酸残基替换成更稳定的非天然氨基酸正亮氨酸（Nle，又名）残基的基础上对6肽链进行D-型氨基酸扫描链后，得到11-30。其中第11位使用D-天门冬酰胺（D-Asp）替换得到的多肽17，活性和选择性在11-30中最高。

Compound [Gly2,Nle10]hGLP-2(1-30)-NH2	Position (D-Aaa)	hGLP-2R		hGLP-1R	Selectivity
		EC50 (nM)	Potency ratioc vs. 6	EC50 (nM)	hGLP-1R/hGLP-2R
6	NA	0.22	1	>1000	>4500
11	4 (D-Ala)	0.20	0.91	>1000	>5000
12	5 (D-Ser)	8.1	37	>1000	>120
13	7 (D-Ser)	0.19	0.86	>1000	>5200
14	8 (D-Asp)	16	73	>1000	>62
15	9 (D-Glu)	7.1	32	>1000	>140
16	10 (D-Nle)	0.23	1.0	>1000	>4300
17	11 (D-Asn)	0.16	0.73	>1000	>6200
18	12 (D-Thr)	1.5	6.8	>1000	>660
19	13 (D-Ile)	0.35	1.6	>1000	>2800
20	14 (D-Leu)	8.9	40	>1000	>110
21	16 (D-Asn)	1.5	6.8	>1000	>660
22	17 (D-Leu)	2.6	12	>1000	>380
23	18 (D-Ala)	4.5	20	>1000	>220
24	19 (D-Ala)	14	64	>1000	>71
25	20 (D-Arg)	2.2	10	>1000	>450
26	21 (D-Asp)	0.47	2.1	>1000	>2100
27	24 (D-Asn)	0.43	2.0	>1000	>2300
28	25 (D-Trp)	>30	>130	>1000	N/A
29	29 (D-Thr)	4.5	20	>1000	>220
30	30 (D-Lys)	0.38	1.7	>1000	>2600

对D-Asp进行进一步优化得到31-51。其中第11位使用D-苯丙氨酸（D-Phe）替换得到的多肽40，在活性、选择性和清除率方面，综合表现较好。

Compound [Gly2,Nle10,X11]hGLP-2(1-30)-NH2	Structure	hGLP-2R	hGLP-1R		Selectivity	Rat iv PK
	X	EC50 (nM)	EC50 (nM)	Efficacy (%)	hGLP-1R/hGLP-2R	CL (mL/min/kg)
1	Asn	0.07	520	71	7400	25
2	Asn	0.09	>1000		>11000	9.9
6	Asn	0.22	>1000		>4500	20
31	D-Dab	0.66	>1000		>1500	9.7
32	His	0.44	300	35	680	NT
33	D-His	0.20	>1000		>5000	0.73
34	Leu	0.15	180	44	1200	2.8
35	D-Leu	0.31	>1000		>3200	3.3
36	Ile	0.13	110	92	840	5.6
37	Hol	0.29	10	87	34	NT
38	Cha	0.51	8.9	83	17	0.69
39	Phe	0.15	16	94	100	1.8
40	D-Phe	0.09	120	64	1300	1.2
41	Cpa	0.16	8.8	89	55	0.55
42	D-Cpa	0.09	60	86	660	0.51
43	D-2Cpa	0.11	100	36	900	0.73
44	D-3Cpa	0.11	45	73	400	0.32
45	D-Tyr	0.18	32	68	170	4.9
46	D-Thi	0.10	80	49	800	1.1
47	D-3Thi	0.09	83	39	920	1.3
48	Trp	0.21	56	35	260	0.71
49	D-Trp	0.10	40	80	400	1.2
50	Bip	0.18	21	83	110	NT
51	D-Bip	1.9	39	108	20	NT

丙氨酸扫描显示第16位是可以优化的位点。对16位进行进一步优化得到52-64。其中52表现出较好的综合性能。

Compound [Gly2,Nle10,Y16]hGLP-2(1-30)-NH2	Structure	hGLP-2R	hGLP-1R	Selectivity	Rat iv PK
	Y	EC50 (nM)	EC50 (nM)	hGLP-1R/hGLP-2R	CL (mL/min/kg)
1	Asn	0.07	520	7400	25
2	Asn	0.09	>1000	>11000	9.9
6	Asn	0.22	>1000	>4500	20
52	Leu	0.10	>1000	>10000	0.84
53	Cha	0.10	>1000	>10000	0.41
54	Phe	0.14	>1000	>7100	5.9
55	Tyr	0.11	>1000	>9000	1.2
56	Cpa	0.22	>1000	>4500	0.67
57	Thi	0.20	>1000	>5000	6.1
58	Aph	0.13	>1000	>7600	1.9
59	His	0.42	>1000	>2300	0.13
60	hPhe	0.11	>1000	>9000	0.44
61	1Nal	0.19	>1000	>5200	0.43
62	2Nal	0.13	>1000	>7600	0.28
63	Trp	0.15	>1000	>6600	0.50
64	Bip	0.35	>1000	>2800	NT

综合考查同时替换第11位和16位，得到65-71。其中65表现出较好的综合性能。

Compound [Gly2,Nle10,X11,Y16]hGLP-2(1-30)-NH2	Structure		hGLP-2R	hGLP-1R		Selectivity	Rat iv PK
	X	Y	EC50 (nM)	EC50 (nM)	Efficacy (%)	hGLP-1R/hGLP-2R	CL (mL/min/kg)
1	Asn	Asn	0.07	520	71	7400	25
2	Asn	Asn	0.09	>1000		>11000	9.9
6	Asn	Asn	0.22	>1000		>4500	20
65	D-Phe	Leu	0.08	>1000		>12000	0.37
66	D-Phe	Phe	0.09	>1000		>11000	0.30
67	D-Phe	Tyr	0.07	90	58	1200	0.48
68	D-Thi	Leu	0.08	>1000		>12000	0.33
69	D-Thi	Phe	0.08	>1000		>12000	0.26
70	D-Thi	Tyr	0.07	70	51	7000	0.52
[Thr19]71	D-Phe	Leu	0.04	130	41	3200	0.49

在肽链的C端补回之前被裁掉的3个氨基酸，得到72-80。73（FE 203799）的综合性能表现最好。对73的C端氨基进行修饰得到81-86，修饰未能显著改善73的综合性能。

Compound [Gly2,Nle10,X11,Y16]hGLP-2(1-33)-R	Structure			hGLP-2R	hGLP-1R	Selectivity	Rat iv PK
	X	Y	R	EC50 (nM)	EC50 (nM)	hGLP-1R/hGLP-2R	CL (mL/min/kg)
1	Asn	Asn	OH	0.07	520	7400	25
2	Asn	Asn	OH	0.09	>1000	>11000	9.9
72	D-Phe	Leu	OH	0.03	>1000	>33000	0.28
73	D-Phe	Leu	NH2	0.03	>1000	>33000	0.27
74	D-Phe	Phe	OH	0.06	>1000	>16000	0.15
75	D-Phe	Phe	NH2	0.06	>1000	>16000	0.24
76	D-Thi	Phe	NH2	0.07	>1000	>14000	0.15
77	D-3-Cpa	Leu	NH2	0.09	>1000	>11000	0.20
78	D-3-Cpa	Phe	NH2	0.13	>1000	>7600	0.12
79	D-3-Cpa	2-Nal	NH2	0.51	>1000	>1900	0.11
[Thr19]80	D-Thi	Leu	NH2	0.05	>1000	>20000	0.28
81	D-Phe	Leu	NHEt	0.05	>1000	>20000	0.19
82	D-Phe	Leu	NH-iBu	0.06	>1000	>16000	0.17
83	D-Phe	Leu	NHBn	0.10	>1000	>10000	0.10
84	D-Phe	Leu	NH-4Pic	0.04	>1000	>25000	0.27
85	D-Phe	Leu	NH-R1	0.03	>1000	>33000	0.23
86	D-Phe	Leu	NH-R2	0.03	>1000	>33000	0.28
R1: -((CH2)2O)4-(CH2)2-CONH2; R2: -CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH2

药物	结构					X: Nle
GLP-1（7-37）	HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR	G
GLP-2	HADGS	FSDEM	NTILD	NLAAR	DFINW	LIQTK	ITD
替度格鲁肽	HGDGS	FSDEM	NTILD	NLAAR	DFINW	LIQTK	ITD
Apraglutide	HGDGS	FSDEX	dFTILD	LLAAR	DFINW	LIQTK	ITD

2022年，Johanna Eliasson等人发表了 Apraglutid的2期临床结果。该试验为双盲、随机、交叉、安慰剂对照2期试验，纳入8 名患有降低短肠综合征肠衰竭（SBS-IF）的成患者。患者先接受每周一次5 mg Apraglutid或安慰剂治疗 4 周，经过6-10周的清洗期，后接受每周一次10 mg Apraglutide治疗4周，试验通过记录患者的排尿量，来反映患者肠道吸收情况。试验结果显示Apraglutide能够增加SBS-IF患者的排尿量，改善肠道吸收功能（Johanna Eliasson.,  2022）。

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