• 原研：Rigel Pharmaceuticals
• 原研商品名：Tavalisse
• 分类：SYK抑制
• FDA批准日期：2018年4月17日

结构：

介绍：

Fostamatinib（研发代号R788，商品名Tavalisse）是Rigel Pharmaceuticals开发的口服小分子选择性脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂类药物。

脾酪氨酸激酶（SYK）存在于多种免疫细胞，在免疫受体信号转导中起着重要作用。配体作用于B细胞抗原受体（BCR）、T细胞抗原受体（TCR） 或Fc受体（FcR）后，会导细胞内免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）发生磷酸化。ITAM磷酸化会募集并激活SYK，从而进一步激活下游信号通路，引发多种免疫反应。

R788是R406的前体药物，在肠道黏膜碱性磷酸酶的作用下释放出R405发挥作用。

体外实验显示R406对于实验诱导肥大细胞脱粒具有显著的抑制作用（Sylvia Braselmann., 2006）。

2008年，Michael E Weinblatt等人发表SYK选择性抑制剂Fostamatinib（研发代号R788）治疗类风湿性关节炎2期临床试验结果。共纳入189名接受3个月甲氨蝶呤治疗仍未能缓解的受试者，随机接受一天两次Fostamatinib 50mg、100mg、150 mg或安慰剂治疗。至第12周Fostamatinib 100mg、150 mg剂量组符合美国风湿病协会（ACR）活动期类风湿关节炎缓解达到20%标准（ACR20）的比例分别为65% 和72%显著高于安慰剂组（38%）和Fostamatinib 50mg剂量组（32%）。Fostamatinib 100mg、150 mg剂量组达到ACR70的比例分别为33%和40%，安慰剂组和Fostamatinib 50mg剂量组分别为4%和2%，在试验期间主要的不良事件是胃肠道副作用（腹泻）和中性粒细胞减少（Michael E Weinblatt., 2008）。

2009年，Anna Podolanczu等人发表Fostamatinib治疗免疫性血小板减少性紫癜的2期临床试验结果。16名男性受试者中8例患者实现95%次随访血小板计数超过50×10⁹/L（50 000 mm³）（Anna Podolanczu., 2009）。

2010年，阿斯利康AstraZeneca与Rigel Pharmaceuticals签订协议获得Fostamatinib的全球开发权利（AstraZeneca., 2010）。

2013年，阿斯利康发布了Fostamatinib治疗类风湿性关节炎3期临床试验OSKIRA-1的试验结果。该试验共纳入923对甲氨蝶呤（MTX） 治疗反应不佳的患者，随机接受Fostamatinib 100mg（一天两次）、Fostamatinib 150mg（100mg一天两次，4周后改为150mg一天一次）或安慰剂治疗。至第24 周Fostamatinib 100mg、150mg剂量组达到ACR20的比例分别为49%（p<0.001）和44%（p=0.006）显著优于安慰剂组（34%）。在试验期间，最常见不良事件包括高血压、腹泻、恶心、头痛和鼻咽炎（普通感冒）（AstraZeneca., 2013）。

同年阿斯利康发布了Fostamatinib治疗类风湿性关节炎3期临床试验OSKIRA-2和OSKIRA-3的试验结果。OSKIRA-2纳入对改善病情抗风湿药物（DMARD）治疗效果不佳的类风湿性关节炎患者，在DMARD基础上使用Fostamatinib 100mg（一天两次）、Fostamatinib 150mg（100mg一天两次，4周后改为150mg一天一次）或安慰剂进行治疗。至第24 周，Fostamatinib组达到ACR20的比例分别为39.6%（p<0.001），显著高于安慰剂组34%。OSKIRA-3 纳入对甲氨蝶呤 联合TNF-α 抑制剂治疗效果不佳的类风湿性关节炎患者，，在甲氨蝶呤基础上使用Fostamatinib 100mg（一天两次）、Fostamatinib 150mg（100mg一天两次，4周后改为150mg一天一次）或安慰剂进行治疗。至第24 周，Fostamatinib 100mg剂量组达到ACR20的比例分别为36.2%（p=0.004），显著高于安慰剂组21.1%。而150mg剂量组达到ACR20的比例分别为27.8%（p=0.168），未达到显著差异。由于Fostamatinib在OSKIRA-2和OSKIRA-3总体有效率不高，阿斯利康选择中止开发Fostamatinib（AstraZeneca., 2013）。

2018年，James Bussel等人发表Fostamatinib治疗免疫性血小板减少症的3期临床试验FIT1和FIT2的试验结果。患者按2：1的比例随机接受Fostamatinib（n = 101） 或安慰剂组 （n = 49）持续 治疗24 周。Fostamatinib剂量为100 mg BID， 4 周后无反应者剂量增加至 150 mg BID。至24 周，在14-24周，6次双周随访中血小板计数（≥50 000/μL）≥4次的比例，Fostamatinib组为18%，安慰剂组为2% （P = .0003）。在治疗的前12周，1次及以上血小板计数≥50 000/μL 的比例分别为43%和14%（P=.0006）。Fostamatinib组中位数应达时间是15天， 83%患者在8周内实际应达。在治疗期间常见的不良事件，包括腹泻（Fostamatinib组31%，安慰剂组15%）、高血压（28% vs 13%）、恶心（19% vs 8%）、头晕（11% vs 8%）和ALT增加（11% vs 0%）（James Bussel., 2018）。

2018年4月17，基于上述研究结果FDA批准Fostamatinib（商品名Tavalisse）用于治疗慢性免疫性血小板减少症。

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