• 原研：和黄医药
• 原研商品名：——
• 分类：SYK抑制
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

索乐普尼Sovleplenib（研发编号HMPL-523）是和黄医药HUTCHMED开发的口服小分子选择性脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂类药物。

脾酪氨酸激酶（SYK）存在于多种免疫细胞，在免疫受体信号转导中起着重要作用。配体作用于B细胞抗原受体（BCR）、T细胞抗原受体（TCR） 或Fc受体（FcR）后，会导致细胞内免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）发生磷酸化。ITAM磷酸化会募集并激活SYK，从而进一步激活下游信号通路，引发多种免疫反应。

Sovleplenib是苗头（Hit）化合物6的基础上优化得到的脾酪氨酸激酶（SKY）抑制剂（Hong Jia., 2024）。对6的氨基丙胺侧链结构优化得到7-21。其中12在细胞外评价和细胞内评价整体最优。

化合物12在大鼠肝微粒体（RLM）和小鼠肝微粒体（MLM）中表现出较高的代谢率，对hERG离子通道也有较高的活性，有导致QT间期延长的风险。考虑到降低亲脂性（clogP ）有利于减少代谢，降低碱性（pKa）有利于降低对于hERG的活性，在12的基础上进一步优化得到23-32。其中27和28的整体最优。

动物体内实验显示28具有较高的清除率。冷冻电镜显示12的吗啉环指向水相，为进一步降低27和28的亲脂性，对吗啉环进行优化得到33-42。其中41（索乐普尼）整体表现最优。

体外试验显示索乐普尼在全血实验中对于SYK的抑制作用强于Fostamatinib的体内活性代谢产物R406。体内实验显示索乐普尼在多种自身免疫性疾病模型中表现出抗炎作用（Yu Cai., 2024）。

Cell type	Stimulation	Signal pathway	Readout	IC50 (μM)
				Sovleplenib	R406
-	-	-	Syk enzyme activity	0.025 ± 0.005 (n=10)	0.054 ± 0.016 (n=9)
RBL-2H3	Anti-IgE/DNP-BSA	FcεRI	Cell degranulation	0.051 ± 0.014 (n=11)	0.054 ± 0.017 (n=10)
Mouse BMMCs	Anti-IgE/DNP-BSA	FcεRI	p-LAT	0.432 ± 0.086(n=4)	0.215 ± 0.093 (n=4)
Mouse BMMCs	Anti-IgE/DNP-BSA	FcεRI	IL-6	0.064 ± 0.012 (n=3)	0.132 ± 0.016 (n=3)
Mouse BMMCs	Anti-IgE/DNP-BSA	FcεRI	TNF-α	0.047 ± 0.004 (n=3)	0.110 ± 0.032 (n=3)
Human PBMCs	Serum IgG	FcγRI	TNF-α	0.108 ± 0.074 (n=4)	0.154 ± 0.091 (n=4)
Human B cells	Anti-IgM	BCR	CD69+ up-regulation	0.25 ± 0.09 (n=3)	0.36 ± 0.06 (n=4)
Human Ramos cells	Anti-IgM	BCR	p-ERK	0.099 ± 0.033 (n=3)	0.539 ± 0.105 (n=3)
Human whole blood	Anti-IgE	FcεRI	Basophile CD63+ up-regulation	0.236 ± 0.070 (n=4)	>10 (n=4)
Human whole blood	Anti-IgM	BCR	B cell CD69+ up-regulation	0.157 ± 0.127 (n=7)	>10 (n=6)
Rat human blood	Anti-IgD	BCR	B cell CD86+ up-regulation	0.546 ± 0.047 (n=3)	>10 (n=3)
Mouse whole blood	Anti-IgD	BCR	B cell CD69+ up-regulation	1.000 ± 0.587 (n=3)	>10 (n=3)

2024年，Yu Hu等人发表，索乐普尼治疗成人原发性免疫性血小板减少症3期临床试验ESLIM-01的研究结果。ESLIM-01是一项在中国进行，纳入188名既往至少接受过一线标准治疗的成人原发免疫性血小板减少症患者的3期临床试验（NCT05029635）。患者按2:1比例，随机接受索乐普尼300mg，一天一次或安慰剂，治疗24周。试验结果显示索乐普尼组的持续应答率（DRR）为48.4%（61/126），而安慰剂组则为零（差异48% [95% CI 40–57]; p <0.0001）。索乐普尼组出现应答的中位数时间为8天，而安慰剂组为30天。在治疗期间，索乐普尼组126例患者中有125例（99%）出现不良事件（TEAE），安慰剂组62例患者中53例（85%）出现不良事件，大多数不良事件为轻度或中度。3级及以上不良事件，索乐普尼和安慰剂的发生率分别为血小板计数下降（7%和10%）、中性粒细胞计数下降（3%和0%）、高血压（3%和0%）。索乐普尼组发生严重不良事件的发生率为21%，安慰剂组为18%。索乐普尼组和安慰剂组均未出现死亡病例（Yu Hu., 2024）。

（校对20240624）

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