• Bremelanotide
• Setmelanotide

1916年，Philip E.Smith和Bennett M. Allen分别报道，破坏青蛙幼体的垂体，会导致青蛙幼体皮肤退色（P E Smith., 1916; B M A., 1916）。1919年，W J Atwell发现将青蛙或青蛙幼体垂体提取物，会使青蛙幼体皮肤恢复颜色（W J Atwell., 1919）。

之后把垂体中引起蝌蚪皮肤恢复黑色的物质称之为黑素细胞刺激激素（MSH）。1960s初纯化出两种MSH，α-MSH和β-MSH（A B LERNER., 1961）。之后又发现了第三种MSH，γ-MSH。由于α-MSH在结构上是促肾上腺皮质激素（ACTH）的片断。1963年，Joseph S. McGuire证实ACTH与α-MSH相类似，也能够促进皮肤黑色素沉积（Joseph S. McGuire., 1963）。

1970s研究显示ACTH）、MSH以及β-内啡肽（β-Endorphin）均来自于同一前体促阿片-黑素细胞皮质素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）（C E Gee., 1983）。

由于MSH与ACTH具有相似的氨基酸序列，因此MSH与ACTH也被共同称为为黑皮质素（Melanocortin）。1992年，K G Mountjoy克隆出MSH与ACTH的受体，测定出MSH受体和ACTH受体的氨基酸序列（K G Mountjoy., 1992）。由于MSH和ACTH受体的氨基酸序列大部分同源，MSH受体被称为黑皮质素1受体（MC1R）和ACTH受体被称为黑皮质素2受体（MC2R）。之后又鉴定敢黑皮质素3受体（MC3R）、黑皮质素4受体（MC4R）以及黑皮质素5受体（MC5R）。

MC3R和MC4R主要分布于中枢神经系统。在大脑多个区域，如皮层、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓都能够检测到MC4R。与MC3R不同，MC4R也分布于下丘脑室旁核（K G Mountjoy., 1994）。

MC4R能够视被α-MSH、β-MSH、γ-MSH和ACTH激活（I Gantz., 1993）。1997年，T M Fong等人研究证实刺鼠基因相关蛋白（AGRP）是MC3R和MC4R的天然拮抗剂（T M Fong., 1997）。2013年，Julien A Sebag等人的研究显示MRAP2b蛋白能够增加MC4R对于α-MSH的敏感性（Julien A Sebag., 2013）。同年，Maria Josep Agulleiro等人的研究显示MC4R被ACTH激活需要MRAP2b蛋白的参与（Maria Josep Agulleiro., 2013）。

关于MC4R的功能，1997年W Fan等人研究表明MC3R和MC4R共同受体激动剂能够抑制食欲亢进小鼠的进食行为，而MC3R和MC4R共同拮抗剂能够增进动物进食（W Fan., 1997）。同年，D Huszar等人研究表明靶向破坏MC4R，能够导致小鼠肥胖（D Huszar., 1997）。1998年，S Q Giraud等人研究显示下丘脑室旁核的MC4R在食欲调节中发挥重要作用（S Q Giraud., 1998）。2000年，S C Benoit等人证实MC4R选择性激动剂，能够抑制大鼠和小鼠进食，而选择性拮抗剂能够改善厌食（S C Benoit., 2000）。

尽管MC4R激动剂能够抑制食欲，减轻体重，但多个候选药物却以研发失败告终。缺少疗效、心血管方面的副作用，以及触发男性和女性的性唤起行为是导致研发失败的常见原因。

1999年，W G Haynes等人的研究显示α-MSH的类似物（Melanotan-Ⅱ，MT-Ⅱ）能够刺激交感神经系统，而MC4R的阻断剂能够阻断MT-Ⅱ对交感神经系统的影响（W G Haynes.., 1999）。对于MC4R激动剂LY2112688的研究显示其能够造成血压升高（Jerry R Greenfield.,2009）。与LY2112688不同，对另一种MC4R激动剂BIM-22493（Setmelanotide，RM-493）的研究显示BIM-22493并不增加血压和心率（Paul Kievit., 2013）。2020年，FDA批准Setmelanotide（商品名Imcivree）用于POMC、PCSK1 或 LEPR 缺乏导致的肥胖。

关于MC4R对于性功能的影响，早期究显示ACTH和MSH能够诱发实验雄性动物发生勃起和促进雌性动物产生性冲动（A Bertolini., 1981）。1996年，R T Dorr报道MT-Ⅱ会引入男性受试者发生勃起（R T Dorr., 1996）。2002年，Lex H T Van der Ploeg等人研究证实MC4R在性唤起中发挥重要作用（Lex H T Van der Ploeg., 2002）。2004年，James G Pfaus等人的研究显示α-MSH的类似物PT-141（Bremelanotide）能够促进雌性动物产生性冲动（James G Pfaus., 2004）。2019年，FDA批准Bremelanotide（商品名Vyleesi）用于治疗绝经前期女性性欲减退。

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