• 原研：Palatin Technologies
• 原研商品名：Vylees
• 分类：MC4R激动剂
• FDA批准日期：2019年6月21日

结构：

介绍：

Bremelanotide（商品名Vyleesi，研发代号PT-141）是Palatin Technologies从美国亚利桑那大学（University of Arizona）专利公司Competitive Technologies获得授权开发的MC4R激动剂。2017年AMAG Pharmaceuticals与Palatin Technologies签订协议获得Bremelanotide的开发权利。

Bremelanotide除了能激动MC4R对于MC3R也有激动作用（P B Molinoff., 2003）。

Bremelanotide是Melanotan-Ⅱ（MT-Ⅱ）的代谢产物，在MT-Ⅱ的基础上脱去Melanotan-Ⅱ肽链C端上的氨基。Melanotan-Ⅱ是α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）的类似物。源于发现热碱处理过的α-MSH能够延长作用时间。

1971年，S Lande等人提出热碱处理过的α-MSH之所会延长作用时间，是由于肽链上氨基酸残基发生消旋化（S Lande., 1971）。

1977年，A Eberle等人提出α-MSH的氨基酸序列包含3个区域，信号增强序列、信号序列1和信号序列2。信号序列1和信号序列2能够独立激动MSH受体，信号增强序列尽管不能独立激动MSH受体，但能够增信号序列的激动作用（A Eberle., 1997）。

1980年，T K Sawyer等人进一步确定热碱处理过的α-MSH延长作用时间，主要是肽链第4位（位于肽链增强序列未端）的甲硫氨酸（M）残基和肽链第7位（位于信号序列1）的苯丙氨酸（F）残基发生消旋化。将第4位替换成结构和甲硫氨酸相近的非天然氨基酸L-正亮氨酸（Nle）残，第7位替换成苯丙氨酸的异构体D-苯丙氨酸（D-Phe），得到活性更强和作用时间更长的[Nle4, D-Phe7]-α-MSH（T K Sawyer., 1980）。

1982年，T K Sawyer等人将α-MSH信号序列1两侧的Met4和Gly10替换成半胱氨酸氨酸（Cys）残基并使之形成含二硫链的环状结构，得到活性更强的[half-Cys4,half-Cys10]-a-MSH，但[half-Cys4,half-Cys10]-a-MSH的作用时间未能得到显著延长（T K Sawyer，1982）。

1989年，F Al-Obeidi等人将α-MSH信号序列1两侧的Met5和Gly10替换成天冬门氨酸（Asp）和赖氨酸（Lys），并由酰胺桥形成环肽。以及将α-MSH第4和第7位替换成Nle和D-Phe后只保留4-10位氨基酸序列得到活性和作用时间都增强的Melanotan-Ⅱ（F Al-Obeidi., 1989）。

1期临床研究显示Melanotan-Ⅱ（MT-Ⅱ）能够促进皮肤色素沉积，此外还会导致恶心和男性勃起（R T Dorr., 1996）。

1998年，H Wessells等人进行的小规模临床试验显示Melanotan-Ⅱ能够改善勃起障碍，不良作用包括恶心、伸腰打哈欠以及食欲下降（R T Dorr., 1998）。

MT-Ⅱ原做为皮肤促黑产品进行开发，由于在上述试验中观察到对性功能的影响，Palatin Technologies选择Melanotan-Ⅱ脱去了C端上氨基的代谢产物PT-141（Bremelanotide）作为改善性功能药品进行后续开发。

2003年，P B Molinoff 等人动物实验验证了PT-141（Bremelanotide）具有促进勃起作用（James G Pfaus., 2003）。2004年，James G Pfaus等人的研究显示PT-141（Bremelanotide）也能够促进雌性动物产生性冲动（James G Pfaus., 2004）。

2019年，Sheryl A Kingsberg等人发表Bremelanotid（1.7mg）皮下注射治疗绝经前女姓性欲减退两项3期临床研究（301和302）的试验结果。两项试验共纳入1,247例患者，平均年龄39岁。试验结果显示Bremelanotid 301和 302试验性欲评分（FSFI-D）与安慰剂相比分别增加 0.30分（P<.001）和0.42分（P<.001），合计增加0.35分（P<.001）。性苦恼评分分别降低0.37分（P<.001）和0.29（P=.005），合计降低0.33分（P<.001）。与安慰剂相比，患者恶心、潮红和头痛的发生率更高（Sheryl A Kingsberg., 2019）。

2019年，FDA批准Bremelanotide（商品名Vyleesi）用于治疗绝经前期女性性欲减退。

Bremelanotide激动MC4R除了能够触发男性和女性的性唤起之外 ，还能够抑制食欲，减少体重。2024年6月12日，Palatin Technologies宣布启动Bremelanotide联合替尔泊肽Tirzepatide治疗肥胖症的2期临床研究（Palatin Technologies., 2024）。

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