• 原研：Palatin Technologies | Ipsen
• 原研商品名：Imcivree
• 分类：MC4R激动剂
• FDA批准日期：2020年11月27日

结构：

介绍：

Setmelanotide（商品名Imcivree，研发代号RM-493）原是由Ipsen开发的MC4R激动剂（原研发代号BIM-22493），2010年Rhythm Pharmaceuticals从Ipsen签订协议，获得Setmelanotide的开发权利（Rhythm Pharmaceuticals., 2010）。

Setmelanotide是黑素细胞刺激激素α（α-MSH）的类似物。1971年，S Lande等人提出热碱处理过的α-MSH之所会延长作用时间，是由于肽链上氨基酸残基发生消旋化（S Lande., 1971）。

1977年，A Eberle等人提出α-MSH的氨基酸序列包含3个区域，信号增强序列、信号序列1和信号序列2。信号序列1和信号序列2能够独立激动MSH受体，信号增强序列尽管不能独立激动MSH受体，但能够增信号序列的激动作用（A Eberle., 1997）。

1980年，T K Sawyer等人进一步确定热碱处理过的α-MSH延长作用时间，主要是肽链第4位（位于肽链增强序列未端）的甲硫氨酸（M）残基和肽链第7位（位于信号序列1）的苯丙氨酸（F）残基发生消旋化。将第4位替换成结构和甲硫氨酸相近的非天然氨基酸L-正亮氨酸（Nle）残，第7位替换成苯丙氨酸的异构体D-苯丙氨酸（D-Phe），得到活性更强和作用时间更长的[Nle4, D-Phe7]-α-MSH（T K Sawyer., 1980）。

1982年，T K Sawyer等人将α-MSH信号序列1两侧的Met4和Gly10替换成半胱氨酸氨酸（Cys）残基并使之形成含二硫链的环状结构，得到活性更强的[half-Cys4,half-Cys10]-a-MSH，但[half-Cys4,half-Cys10]-a-MSH的作用时间未能得到显著延长（T K Sawyer，1982）。

Setmelanotide在[half-Cys4,half-Cys10]-a-MSH形成环状结构的基础上，使用D-Ala替代第5位的Glu残基残基、第7位Phe替换成D-Phe增强了活性和作用时间。此外，Setmelanotide将第3位的Tyr残基替换成Arg，并只保留3-10位氨基酸序列。Arg对能够增强信号序列的激动作用（Mark D Ericson., 2024）。

动物实验显示，Setmelanotide能够减少食物摄入、减轻体重、改善胰岛素抵抗和降低肝内脂肪（K Ganesh Kumar., 2009）。与其它的在研的MC4R激动剂不同，Setmelanotide不增加血压和心率（Paul Kievit., 2013）。

2020年，Karine Clément 等人发表Setmelanotide治疗缺乏前体促阿片-黑素细胞皮质素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）或瘦素受体 （LEPR）导致肥胖的3期临床试验结果。该试验共纳入10名POMC缺乏者，11名LEPR缺乏者。在治疗1年后， 8名（80%）POMC缺乏者和6名（45%） LEPR缺乏者体重降低≥1年。POMC缺乏者饥饿感最大评分降低27.1%（90%CI -40.6至-15.0; p=0.0005），LEPR缺乏者饿感最大评分降低43.7%（90%CI -54.8至-29.1; p<0·0001）。患者最常见的不良事件是注射部位反应和色素过度沉积，POMC缺乏者报告出现5例恶心、3例呕吐，LEPR缺乏者报告出现 11例注射部位反应，5例皮肤反应和4例恶心（Karine Clément., 2920）。

2020年，FDA批准Setmelanotide（商品名Imcivree）用于POMC、 LEPR及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin1型(PCSK1) 缺乏导致的肥胖。 2022年，FDA批准Setmelanotide用于Bardet-Biedl 综合征患者的体重管理。

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