• 原研：益普生Ipsen
• 原研商品名：Tazverik
• 分类：EZH2抑制剂
• FDA批准日期：2020年1月23日

结构：

介绍：

他泽司他Tazemetostat（商品名Tazverik，研发代号EPZ-6438）由Epizyme开发，2022年益普生Ipsen收购Epizyme获得Tazemetostat。

Tazemetostat为EZH2抑制剂。EZH2为甲基转基酶，EZH2抑制剂通过抑制组蛋白H3第27位的赖氨酸残基发生甲基化，实现抑制肿瘤细胞的增殖。

Tazemetostat是在高通量筛选基础上，进行优化得到含2-吡啶酮结构的苗头化产物，并进一步优化得到的EZH2抑制剂

在苗头化产物基础上筛选结构结构类物，得到化合物1。1的溶解性较差，生物利用度低，对1中的苯并二氧六环进行替换筛选得到2。2的溶解性得到改善，活性也得到增强。对2中间的咪唑并吡啶结构进行优化筛选得到3，活性进一步增强。对3苯并咪唑上的异两基进行筛选优化得到活性更强的4（EPZ005687）（Sarah K Knutson., 2012）。

打开EPZ005687的咪唑环优化筛选得到活性更强EPZ006088，由于EPZ006088具有较高的亲脂性（cLogD），生物利用度较低。将N上的环戊烷替换也极性更强的四氢吡喃，并将N上的甲基替换成乙基得到Tazemetostat。Tazemetostat在活性、生物利用度、肝清除等方面都得到改善。

ID#	ELISA EC50 (µM)	Cl (mL/min/kg)	AUC (hr*ng/mL)	Vss (L/kg)	%F	cLogD
EPZ005687	2.9±1	11	2900	0.49	47	-
EPZ006088	0.7±0.2	16	2500	0.66	24	4.2
Tazemetostat	0.2±0.1	13	2500	1.0	55	3.2

Tazemetostat对突变型和野生型EZH2，都具有较强的活性（Rossella Fioravanti., 2018）。

Catalytic Subunit	EPZ005687 IC50 (nM)
EZH2 WT	54 ± 5
EZH1 WT	2,713 ± 1,062
EZH2 Tyr641Phe	76 ± 15
EZH2 Tyr641Asn	41 ± 9
EZH2 Tyr641His	35 ± 7
EZH2 Tyr641Ser	40 ± 19
EZH2 Tyr641Cys	123 ± 60
EZH2 Ala677Gly	10 ± 1

Enzyme assay	Tazemetostat IC50 (nM)
EZH1	392 ± 72
EZH2 peptide assay	11 ± 5
EZH2 nucleosome assay	16 ± 12
A677G EZH2	2
A687V EZH2	2
Y641F EZH2	14 ± 5
Y641C EZH2	16
Y641H EZH2	6
Y641N EZH2	38
Y641S EZH2	6

2014年，Sarah K Knutson等人的研究显示，Tazemetostat对小鼠EZH2 突变非霍奇金淋巴瘤，具有显著的抑制作用（Sarah K Knutson., 2014）。

2020年，Mrinal Gounder等人发表TazemetostatI治疗NI1/SMARCB1缺失晚期上皮样肉瘤的2期临床试验结果。该实验共纳入62 名上皮样肉瘤患者。在32周，有16例（26%[95%CI 16-39]）患者时疾病得到控制。患者的中位缓解时间为3.9 个月（IQR 1.9-7.4）。中位无进展生存期为5.5个月（95%CI 3.4-5.9），中位总生存期为19.0个月（11.0-不可估计）。在治疗期间≥3 级治疗相关不良事件包括贫血（4 例 [6%]）和体重减轻（2 例 [3%]）。2例患者发生治疗相关严重不良事件（1例癫痫发作，1例咯血）。没有出现与治疗相关的死亡病例（Mrinal Gounder., 2020）。

同年，FDA批准Tazemetostat（商品名Tazverik）用于不符合完全切除条件16岁及以上儿童和成人转移性或局部晚期上皮样肉瘤。

2020年，Franck Morschhauser等人发表TazemetostatI治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的2期临床试验结果。该实验共纳入99 名患者，其中包括45名EZH2突变型和54名EZH2野生型患者。EZH2突变型和野生型患者的客观缓解率分别为69%（95%CI 53-82）、 35%（23-49）。中位缓解持续时间为分别为10.9 个月（95% CI 7.2-不可估计）和13.0个月（5.6-不可估计），中位数无进展生存期分为13.8个月（10.7-22.0）和11.1个月（3.7-14.6）。在治疗期间≥3 级不良事件包括血小板减少症（3 例 [3%]）、中性粒细胞减少症（3 例 [3%]）和贫血（2 例 [2%]），4 例（4%）患者 报告了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡（Franck Morschhauser., 2020）。

同年，FDA批准Tazemetostat（商品名Tazverik）用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。

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