• 原研：吉利德Gilead
• 原研商品名：Livdelzi
• 分类：PPAR受体激动剂
• FDA批准日期：2024年8月14日

结构：

介绍：

Seladelpar（研发代号：MBX-8025）原是强生（Johnson & Johnson）开发的PPARδ激动剂，原作为改善脂代谢药物进行开发。2006年，CymaBay Therapeutics获得Seladelpar的开发权利。开发方向逐渐转为治疗胆汁淤积性疾病。2024年吉利德（Gilead）收购CymaBay，将Seladelpar纳入旗下（Gilead., 2024）。

早在1963年，L Hellman等人在报道氯贝丁酯（Clofibrate）对血脂代谢影响的同时，就报道了氯贝丁酯能够降低碱性磷酸酶（ALP）（L Hellman., 1963）。同年，K G Green等人的研究未能肯定氯贝丁酯降低ALP的作用（K G Green., 1963）。1975年，R W Schade的等人的研究再次表明氯贝丁酯具有降低ALP的作用（R W Schade., 1975）。1993年A P Day等人研究证实贝特类药物通过影响肝脏，而不是肠道或骨骼降低ALP（A P Day., 1993）。

1996年，Y Fukuo等人发表苯扎贝特（Bezafibrate）对于高脂血症的肝酶影响结果，显示苯扎贝特能够显著降低 ALP和γ-GTP（Y Fukuo., 1996）。由于ALP和γ-GTP都是反应胆汁淤积的生化指标，之后多个日本团队，对苯扎贝特治疗胆汁淤积性相关肝病进行了探索性研究,，验证了苯扎贝特对相关胆汁淤积性肝病同样具有降ALP的作用（C Levy., 2011）。

对贝特类药物（PPARα激动剂）的研究显示，该类药物通过激动PPAR受体降低CYP7a1R的表达，影响胆汁酸的合成和运输降低肝细胞内胆汁酸的浓度发挥作用（Tiangang Li., 2009）。2012年，Keiko Iwaisako等人的研究显示PPARδ激动剂能够改善了四氯化碳或胆汁淤积模型引起的肝损伤（Keiko Iwaisako., 2012）。对于PPARδ激动剂Seladelpar（MBX-8025）的的研究显示，其同样也能够降低CYP7a1的表达（David Jones., 2017）。此外，PPARδ激动剂还能够激动胆管上的PPARδ受体促进胆汁外排（Keiko Iwaisako., 2012）

2023年，Gideon M. Hirschfield等人发表Seladelpar治疗对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎3期临床试验ENHANCE第3个月的研究结果。该试验原计划进行12个月，由于Seladelpar在治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的试验中出现错误的安全性信号，ENHANCE试验提前中止。之后该安全性信号被证实与Seladelpar无关。ENHANCE试验共入组265名患者。按1：1：1的比例随机接受每天口服Seladelpar 5 mg（n=89）、10 mg （n=89）或安慰剂组（n=87）。除非患者不耐受UDCA，入组患者业继续接受稳定和推荐剂量的UDCA治疗。至第3个月达到复合生化反应终点，包括碱性磷酸酶（ALP） < 1.67×正常上限（ULN），ALP较基线下降≥15%，及总胆红素≤ULN的比例，分别为Seladelpar 5mg组57.1%，Seladelpar 10mg组78.2%，安慰剂组12.5%（p<0.0001）。ALP达到正常值的比例分别为5.4%（p=0.08）、27.3%（p<0.0001）和0%。与安慰剂组相比，Seladelpar 10 mg组显着降低了平均瘙痒NRS评分，Seladelpar 10 mg组-3.14），安慰剂组-1.55（p = 0.02）。与安慰剂相比，seladelpar组的丙氨酸氨基转移酶显著降低，5mg组23.4%（p=0.0008），10mg组6.7%（p=0.03），安慰剂组4%。在治疗期间，没有出现严重的治疗相关不良事件（Gideon M. Hirschfield., 2023）。

2024年，Gideon M Hirschfield等人发表Seladelpar治疗对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎3期临床试验 RESPONSE（NCT04620733）的试验结果。该试验共入组193 患者，其中93.8%的患者接受熊去氧胆酸作为标准护理背景治疗。入组患者按2：1的比例随机接受每天口服Seladelpar 10 mg或安慰剂进行治疗。至第12个达到复合生化反应终点比例分别为61.7%和20.0%（差异41.7; 95%CI, 27.7 to 53.4, P<0.001）。ALP达到正常值的比例分别为25%和0%（差异25%; 95%CI, 18.3 to 33.2, P<0.001）。瘙痒评分变化分别为-3.2和-1.7（差异-1.5; 95%CI, -2.5 to -0.5, P = 0.005）。Seladelpar组和安慰剂组分别有86.7%和84.6%的患者报告了不良事件，严重不良事件的比例分别为7.0%和6.2%（Gideon M Hirschfield.,2024）。

2024年8月14日，吉利德宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Livdelzi（Seladelpar）联合与熊去氧胆酸（UDCA）用于治疗对UDCA治疗反应不佳的成人原发性胆汁性胆管炎（PBC），或作为单一疗法用于不耐受UDCA的患者（Gilead., 2024）。

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