Monlunabant是CB1反向激动剂,对于大脑的渗透性低,并且对βArr2募集的抑制作用,远大于抑制G蛋白激活作用。
结构:
介绍:
Monlunabant(研发代号:INV-202;原研发代号MRI-1891)是由Inversago Pharma开发的小分子大麻素受体1(CB1)反向激动剂。
2023年8月10日,Inversago Pharma宣布诺和诺德Novo Nordisk收购Inversago Pharma,并将Monlunabant纳入旗下(Inversago.,2023)。
Monlunabant是CB1反向激动剂Ibipinabant的结构类似物,通过对Ibipinabant进行修饰,增加极性,以减少对于大脑的渗透性Ibipinabant的脑/血浆比为22%,Monlunabant仅为7%。此外,CB1属于G蛋白偶联受体,激动CB1在激活G蛋白的同时,能够促进β-arrestin-2(βArr2)的募集。Ibipinabant对βArr2募集的抑制作用,远大于抑制G蛋白激活作用。抑制G蛋白激活作用被认为是CB1反向激动剂作用于中枢引起焦虑的主要原因(Ziyi Liu., 2021)。
2024年9月20日,诺和诺德公布Monlunabant减肥2a期临床试验的主要结果。该试验共纳入243名肥胖合并代谢综合征患者,入组患者随机接受Monlunabant 10mg、20mg、50mg,每天服用一次,或安慰剂治疗16周。用于评估Monlunabant减重的有效性和安全性。研究结果显示Monlunabant所有剂量组,在减重方面与安慰剂相比,都实现统计学显著差异。至第16 周,Monlunabant 10mg组患者平均减重7.1公斤,而安慰剂组为0.7公斤。同时试验还显示,更高剂量的Monlunabant,带来的额外减重效果有限。在试验期间,最常见的不良事件是胃肠道不良事件,其中绝大多数为轻至中度,且与剂量有关。与安慰剂相比,Monlunabant轻中度神经精神副作用更常见,主要为焦虑、易怒和睡眠障碍,同样与剂量有关。未报告与神经精神副作用有关的严重不良事件(Novo Nordisk., 2024)。
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