• 利厄替尼
• 佐利替尼

1962年S COHEN报道下颌腺提取物能够导致新生小鼠眼睑提前开放和切牙萌出，并将其称为牙齿-眼睑因子（S COHEN., 1962）。

1963年S COHEN和G A ELLIOTT发表牙齿-眼睑因子能够促进表皮增厚和角化，因此牙齿-眼睑因子也被称为表皮生长因子EGF（S COHEN.,1963）。

1978年，H Haigler等人发现A431细胞（人表皮癌细胞）表达异常高的EGF受体（EGFR）（H Haigle.,1978）。

1980年，S Cohen等人纯化出EGF受体（EGFR），并确定EGF激活EGFR能够发生磷酸化反应（S Cohen., 1980）。EGFR是第一种被发现的跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）。之后发现了HER（人表皮生长因子）家族的其他成员HER2（人表皮生长因子受体-2）、HER3和HER4。

1984年，H Masui等人的研究表明，使用抗EGFR单克隆抗体选择性阻断EGF作用于EGFR，能够抑制A431细胞的增殖（H Masui., 1984）

1984年，F J Hendler和B W Ozanne的研究显示，人鳞状细胞肺癌细胞EGFR的表达显著上调（F J Hendler., 1984）。之后在多中实体瘤细胞中都发现EGFR的表达出现上调（D S Salomon., 1995）。

1985年，R J Davis和M P Czech报道阿米洛利（Amiloride）通过直接EGFR受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制A431细胞的增殖（R J Davis., 1985）。

1986年，H Umezawa等人报道从内氏链霉菌（Streptomyces neyagawaensis）MH435-hF3菌株中分离得到一种EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） ，Erbstatin（H Umezawa., 1986）。

1994年，D W Fry等人报道筛选出活性更强的含喹唑啉结构的EGFR-TKI，PD-153035（D W Fry., 1994）。

1997年，JR Woodburn等人报道在PD-153035的基础优化出活性更强，口服吸收良好的EGFR-TKI，ZD1839（吉非替尼Gefitinib）（JR Woodburn., 1997）。

2003年，FDA批准吉非替尼（商品名：易瑞沙Iressa）用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。这后陆续上市了其他第一代EGFR-TKI，包括厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和埃克替尼（Icotinib）。第一代EGFR-TK可逆性作用于细胞内域酪氨酸激酶ATP结合口袋，阻止EGFR-TK的磷酸化。吉非替尼上市后不久，发现对吉非替尼敏感主要为EGFR发生L858R突变的患者，而继发T790M突变会导致对吉非替尼耐药。

2013年，FDA批准第一个第二代不可逆EGFR-TKI阿法替尼（Afatinib）用于EGFR外显子19缺失或外显子 21 L858R突变的晚期（转移性）非小细胞肺癌 （NSCLC）。尽管临床前研究显示阿法替尼对于野生型和T790M突变EGFR-TK的抑制作用强于吉非替尼，但剂量限制性毒性影响了阿法替尼在这一部分患者中的应用。2015年，FDA批准了第一个第三代不可逆EGFR-TKI奥希替尼Osimertinib用于T790M突变或其他EGFR阻断疗法失效的晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 。奥希替尼对于地野生型和T790M突变EGFR-TK的抑制作用更强，副作用列小，临床试验显示其对于L858R和T790M双突变及外显子19缺失和T790M突变的患者也具有良好抑制作用（Satyam Singh., 2023）。

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。

我们提供如下咨询服务：药品信息发布、药品立项、市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品彩页及主图设计、药品推广PPT制作。您可以关注公众号“药研苑”后，在主页面发送消息，咨询相关服务。