• 原研：晨泰医药
• 原研商品名：泽瑞尼
• 分类：EGFR-TKI
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

佐利替尼（Zorifertinib，商品名：泽瑞尼）是阿斯利康开发（研发代号AZD3759），能够透过血脑屏障的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。在2017年晨泰医药成立后不久，晨泰医药与阿斯利康签订协议获得佐利替尼的商业开发权利。

佐利替尼是在吉非替尼（Gefitinib）的优化产物。X射线结构分析显示吉非替尼喹唑啉结构定位于EGFR铰链区Met793氢键受体，苯胺结构延伸进入ATP结合口袋。考虑到上述结构属于抑制EGFR酪氨酸激酶的关键结构，在保留上述关键结构的基础上对吉非替尼进行优化。优化的主要方向为减少可自由旋转键降低极性表面积（PSA），和减少氢键供体，从而防止通过与血脑屏障外排蛋白，如P-糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP））结合阻止进入中枢。将吉非替尼苯胺结构上的F原子移动位置，阻挡N-H键的氢键供体作用，以及缩短喹唑啉侧链的长度得到化合物1a，1a与吉非替尼相比具有良好的中枢通透性（Kpuu,brain和Kpuu,CSF）。在1a的侧链引入氨基甲酸酯结构得到1d，增强了活性（L858R pEGFR IC50）但溶解度变差。使用N取代了吗啉环末端位置的O并修饰得到1e，溶解度得到改善。在1e的吗啉环上引入一个甲基得到1n和其旋光异构体1m（佐利替尼），中枢通透性显著增强（Qingbei Zeng., 2015）。

Compounds	Gefitinib	1a	1d	1e	1m	1n
R=	—
L858R pEGFR IC50(nM)	6.5	6.6	4.1	5.0	7.2	6.9
Kpuu,brain	0.021	0.47	1.7	0.34	1.3	1.6
Kpuu,CSF	0.088	0.76	3.4	0.52	1.3	2.6

动物实验显示与1n相比，佐利替尼具有良好生物利用度（F）、较低的清除率CL和良好的组织分部（V_ss）。

Compounds	1m	1n
Oral AUC0-24h(nM·h)	3803	2948
F(%)	91	83
T1/2(h)	4.1	2.4
CL(mL/min/kg)	17	29
Vss(L/kg)	5.2	2.7

2024年Qing Zhou等人发表佐利替尼治疗EGFR致敏性突变、晚期初治并且伴有未经照射的有症状或无症状中枢神经系统 （CNS） 转移非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的多中心随机对照3期临床试验EVEREST的研究结果。该研究共纳入439例患者，按1:1比例，随机接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗。研究结果显示，佐利替尼组无进展生存期（PFS）为9.6个月，显著长于吉非替尼或厄洛替尼治疗组6.9 个月（HR: 0.719; 95%CI:　0.580-0.893;　p = 0.0024）。此外，与吉非替尼或厄洛替尼治疗组相比佐利替尼组显著延长了颅内PFS（Qing Zhou., 2024）。

2024年11月20日，晨泰医药宣布国家药品监督管理局（NMPA）已批准盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗（晨泰医药., 2024）。

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