• 原研：Vir Biotechnology
• 原研商品名：——
• 分类：抗病毒药物
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Elebsiran又名ALN-HBV02（研发代号VIR-2218）是Vir Biotechnology开发的靶向慢性乙型肝炎病毒（HBV）基因组病毒转录本共有区域的小干扰核糖核酸（siRNA）类药物。2020年，腾盛博药获得Elebsiran（研发代号BRII-835）在大中华地区开发和商业化的独家权益。

Elebsiran正义链5ʹ端和反义链的两端使用硫代磷酸酯取代磷酸酯，RNA双链中的核糖使用2ʹ-甲氧基核糖（2ʹ-OMe）并杂合2ʹ-脱氧-2ʹ-氟核糖（2ʹ-F）进行替换，2ʹ-OMe修饰可以提高siRNA耐受核酸酶降解的能力，并减少siRNA使用硫代磷酸酯修饰带来的免疫原性。2ʹ-F修饰有利于siRNA在RISC中的组装，并增强沉默复合体（RISC）对目标mRNA的识别。在Elebsiran反义链的第6位引入乙二醇核酸（GNA）的（S）-异构体，替代核糖，以避免反义链与信使RNA（mRNA）3ʹ-非翻译区（3ʹ-UTR）中的互补位点发生碱基配对，介导产生脱靶效应产生肝毒性。在Elebsiran正义链的3ʹ端引入N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc），形成GalNAc-siRNA缀合物。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过细胞吞噬作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。胞内体进入细胞后被转运至溶酶体（Lysosome），随着pH值降低，GalNAc-siRNA与ASGPR分离，并在溶酶体酶的作用下脱去GalNAc和链接子，并释放出siRNA。siRNA在细胞内被装成RNA诱导沉默复合体（RISC），释放正义链。RISC通过Elebsiran反义链识别慢性乙型肝炎病毒（HBV）基因组病毒转录本共有区域，将目标病毒转录本切割成片断，从而阻止抑制HBV表达所有蛋白质。由于RISC可以反复使用，因此可实现在体内长时间发挥作用（Sneha V Gupta., 2021; Mark K Schlegel., 2022）。

2024年，Man-Fung Yuen等人发表Elebsiran在新西兰、澳大利亚、香港、泰国、韩国和马来西亚进行的Elebsiran用于慢性乙型肝炎病毒感染者2期临床试验研究结果。该研究共分6个列队，每4周皮下注册一次200mg的Elebsiran，联合或不联合每周皮下注射1次180 μg 聚乙二醇干扰素α-2a。列队1，接受6剂VIR-2218； 列队2，接受6剂VIR-2218，从第12周开发接受12剂聚乙二醇干扰素α-2a；列队3，接受6剂VIR-2218和24剂聚乙二醇干扰素α-2a；列队4，接受6剂VIR-2218和48剂聚乙二醇干扰素α-2a；列队5，接受13剂VIR-2218和44剂聚乙二醇干扰素α-2a；列队6，接受3剂VIR-2218和12剂聚乙二醇干扰素α-2a。列队1至列队6分别有20%、27%、44%、39%、46%和40%患者报告与VIR-2218有关的治疗期间不良事件，大多为1-2级。列队2至列队6分别有80%、67%、78%、100%和60%的患者报告与聚乙二醇干扰素α-2a有关的治疗期间不良事件。列队1至列队6分别有13%、87%、83%、94%、85%和60%的患者报告丙氨酸转氨酶升高。列队1至列队6分乙型肝炎表面抗原（HBsAg）变化幅度分别为-2.0 log10 IU/mL（95% CI: -2.1至-1.8） 、-2.2 log10 IU/mL（95% CI: -2.5至-1.8）、-2.5 log10 IU/mL（95% CI: -2.8至-2.1）、-2.4 log10 IU/mL（95% CI: -3.1至-1.8）、-3.0 log10 IU/mL（95% CI: -3.7至-2.3）、-1.7 log10 IU/mL（95% CI: -2.1至-1.4）。11患者实现HBsAg血清学转换。其中，10例为乙型肝炎病毒表面抗体（HBs）阳性。列队1和列队6无患者实际HBsAg血清学转换。12例HBsAg阳性患者实现HBeAg或乙型肝炎E抗体血清学转换（Man-Fung Yuen., 2024）。

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