• Ocedurenone

盐皮质激素（Mineralocorticoid）由肾上腺腺体（Adrena Gland）分泌。关于肾上腺最早的描述来至于意大利解剖学家（Bartolomeo Eustachio）于1563年发表的解剖学专著。1849年英国医生Thomas Addison报道了由于肾上腺病变引起的至死性综合征，激起后续对于肾上腺功能研究的关注。

20世纪早期，对于肾上腺皮质的研究，开始转向对碳水化合物代谢的影响，至20世纪30年代末，大部分由肾上腺皮质分泌影响糖、脂代谢的糖皮质激素（Glucocorticoid）被分离出来，并确定结构。

尽管实验表明肾上腺皮质提取物未分离的成分具有调节钠Na+、钾K+代谢的作用，但是否存在独立的盐皮质激素，在当时存在争议，由于糖皮质激素也具有一定的Na+、K+调节作用，因此主流的观念认为，对于Na+、K+代谢影响的未被分离的肾上腺皮质提取物，也属于糖皮质激素。

1948年哈佛医学院（Harvard Medical School）Deane等人通过解剖学和组织学研究推测低钠饮食或在钾负荷的影响下肾上腺皮质球状带会分泌一种电解质调节激素（Electrocortin），为盐皮质激素的存在提供了早期证据。尽管还未分离出Electrocortin，1951年Deane和Mason便已推测肾素-血管紧张素系统通过刺激Electrocortin的分泌造成保钠排钾。

在开发出一种具有里程碑意义的高灵敏度生物测定方法之后，1953年在Simpson和Tait从500公斤牛肾上腺中结晶出21毫克的Electrocortin。Electrocortin对于Na+、K+代谢影响与之前发现的糖皮质激素相比更为强大。1954年Simpson和Tait确定了Electrocortin（醛固酮， Aldosterone）的结构。

Simpson和Tait关于醛固酮的发现，开启了钠、钾代谢对于肾脏以及心血管系统影响的研究。仅在确定醛固酮结构的第二年，Conn JW就发现了肾上腺肿瘤引起的原发性醛固酮增多症。1956年Giroud等人确定钾是刺激醛固酮分泌的重要物质。1961年Mulrow和Ganong证明血管紧张素Ⅱ对于醛固酮分泌的刺激作用，验证了Deane在10年前的推测。

1956年Amphenone被证实是醛固酮的拮抗剂，其促进钠排泄的作用进一步推动了充血性心力衰竭、肝硬化引起的继发性醛固酮增多症等治疗领域的研究。1957年Kagawa等人在脱氧皮质酮（Desoxycorticosterone，DOC）结构的基础上开发出两种结构与DOC相似，但能够拮抗醛固酮和DOC利钠排钾作用的药物，其中包括螺内酯（Spironolactone）。

DOC于1937年由DeFremery等人从肾上腺中提取分离，同年Steiger和Reichstein实现人工合成。1938年Thorn等人研究发现DOC具有保钠排钾作用，同年Simpson尝试使用DOC治疗两例Addison病（原发性慢性肾上腺皮质功能减退症），其中1例取得比较明显的改善。Thorn等人于1939年通过动物验证了DOC缓解肾上腺皮质功能减退的作用。尽管DOC是一种盐皮质激素，但由于当年对于是否存在独立的盐皮质激素存在争议，DOC未能成为第一个被认可的盐皮质激素。

螺内酯除了可以用于原发性醛固酮增多症之外，其保钾利尿作用也使其成为一种广泛使用的利尿剂。

随着1950s醛固酮的发现和盐皮质激素拮抗剂螺内酯的合成，以及对于醛固酮钠潴留引起升高血压的作用的关注，使醛固酮和螺内酯一度成为高血压领域的研究热点。但随着同期肾素-血管紧张素系统被阐明，70年代肾素-血管紧张素对于心、脑、肾靶器官影响更加深入的研究，以及螺内酯引起高血钾并且大剂量使用会造成肾功能下降的副作用，使螺内酯在高血压治疗领域的地位逐渐下降。直到2010s年代开始关注盐皮质激素拮抗剂在难治性高血压方面的应用。

2010年巴西里约热内卢联邦大学（Universidade Federal do Rio de Janeiro）Fabio de Souza等人在《Hypertension》上发表了螺内酯治疗175名难治性高血压患者的临床试验结果。Fabio de Souza等人的试验显示在原使用3-5种抗高血压药物的基础上加用螺内酯，24小时的平均血压收缩压和舒张压分别平均降低16和9mmHg，48%难治性高血压患者的动态血压实现达标（Fabio de Souza et al., 2010）。

2015年英国高血压学会PATHWAY研究组在《Lancet》上发表了螺内酯与β受体阻滞剂（比索洛尔，Bisoprolol）和α受体阻滞剂（多沙唑嗪，Doxazosin）对比治疗335例药物难治性高血压患者的随时、双盲、交叉临床试验PATHWAY-2的试验结果。PATHWAY-2的结果显示药物难治性高血压患者加用螺内酯后的降压效果优于加用β受体阻滞剂或α受体阻滞剂（Bryan Williams et al., 2015）。

2016年Ján Rosa 等人在《Hypertension》上发表了加用螺内酯与接受肾去神经术治疗106例难治性高血压患者的捷克随机对照临床试验 PRAGUE-15的1年跟踪结果。PRAGUE-15的结果显示难治性高血压患者加用螺内酯优于接受肾去神经术治疗（Ján Rosa et al., 2016）。

尽管上述研究奠定了螺内酯代表的盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压中的治疗地位。但是做为第一代盐皮质激素的螺内酯结构与孕酮（Progesterone）相似，选择性差，具有一定的孕酮受体激动作用和雄激素受体拮抗作用。第二代盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮（Eplerenone）尽管选择性更高，但与作用强度不如螺内酯。目前开发的第三代盐皮质激素选择性更高，作用更强。

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