• 原研：Esperion Therapeutics
• 原研商品名：Nexletol
• 分类：ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂
• FDA批准日期：2020年2月21日

结构：

介绍：

1977年Richardson-Merrell公司的Clay Cramer等人发现含有长链烷氧基芳香羧酸结构的化合物TOFA具有降低血脂的作用。1989年以色列顶希伯来大学（Hebrew University）的Jacob Bar-Tana等人发现长链二羧酸结构化合物（MEDICA 16）也具有降低血脂的作用。1998年Warner-Lambert公司的Charles Bisgaier等人在MEDICA 16基础上在碳链中引入醚链，得到开发编号为PD72953的降脂药物。2004年Esperion Therapeutics的Clay Cramer等人继续在MEDICA 16的基础上引入羟基得到贝派地酸（Bempedoic acid，开发编号 ESP-55016，后改为 ETC-1002）。

TOFA

MEDICA 16

PD72953

Bempedoic acid

药效学研究显示Bempedoic acid能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），其在体内通过超长链酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）代谢为活性形式ETC-1002-CoA发挥作用，ETC-1002-CoA为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，在乙酰辅酶A的上游，通过阻止乙酰辅酶A的形成，减少胆固醇的体内合成。由于人骨骼肌不表达 ACSVL1，因此Bempedoic acid不具有他汀类药物的肌毒性。

Esperion Therapeutics由1998年由立普妥（阿托伐他汀钙）共同发明人Roger Newton创立。Roger Newton原为Warner-Lambert动脉粥样硬化项目的负责人，在合成高密度脂蛋白类似物的提议被否决后离开Warner-Lambert。2004年辉瑞Pfizer出资13亿美元，将Esperion Therapeutics纳入旗下，以获得Esperion Therapeutics的高密度脂蛋白类似物产品。2008年由于Pfizer计划放弃相关项目，Esperion Therapeutics从Pfizer剥离出来。但Pfizer保留了大分子项目的知识产权，仅将ETC-1002等小分子项目剥离给Esperion Therapeutics。

2019年3月期《The New England Journal of Medicine》发表了Bempedoic acid的3期临床研究 CLEAR Harmony Trial试验结果。CLEAR Harmony Trial试验共纳入2230名成人动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子家族性高胆固醇血症患者，患者在原治疗基础上使用Bempedoic acid或安慰剂治疗52周。第12周Bempedoic acid组LDL-C平均降幅达到16.5%，。第54周LDL-C平均降幅12.6%%，均显著高于安慰剂。在不良反应方面，Bempedoic acid组与安慰剂组相比不增加不良反应的发生率，但Bempedoic acid组痛风的发生率显著高于安慰剂组。

2020年2月21日FDA批准Bempedoic acid（商品名：Nexletol）上市，用于降低LDL-C。

2023年4月期《The New England Journal of Medicine》发表了Bempedoic acid用于他汀不耐受患者的CLEAR Outcomes试验结果。CLEAR Outcomes试验共纳入13,970 名他汀不耐受患者，平均随访时间为40.6个月。在第6个月Bempedoic acid组与安慰剂组相比LDL-C相对降幅达到21.25%。在治疗终点，致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、以及冠状动脉重建术4项总发生率，前3项总发生率，前2项总发生率，及最后一项发生率，均低于安慰剂组。

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