2026年9月15日，Skyhawk Therapeutics发布了SKY-0515用于亨廷顿病1/2期临床试验15个月最终研究结果。

该研究为随机、双盲、安慰剂对照病1/2期临床试验。入组受试者随机接受两种剂量的SKY-0515或安慰剂治疗12周，之后全部受试者进入12个月的延长期治疗阶段，在延长期治疗阶段患者随机接受SKY-0515 4mg或9mg治疗。至第15个月，试验受试者组和外部对照组的复合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）评分较基线分别平均提高0.94分和降低0.65分，试验受试者组相于外部对照组增加1.59分（p<0.001）。试验受试者组日常功能（总功能能力）增加0.98分、运动能力（总运动评分）降低9.38分（该项评分越低代表越好）、信息处理速度（符号数字模式测验）增加4.15分、阅读速度（Stroop单词阅读测验）增加4.18分，与外部对照组的差异均具有统计学显著性。在整个研究期间，接受SKY-0515 9mg治疗患者的突变型亨廷顿蛋白（mHTT）和PMS1 mRNA水平均持续下降，平均降幅分别超过60%和25%。在15个月的治疗期间，SKY-0515的耐受良好，未发生与治疗相关的严重不良事件。

SKY-0515为口服小分子RNA剪接调节剂，通过作用于mHTT基因和PMS1基因pre-mRNA中的假外显子（‌psiExon）序列，使该‌psiExon序列在pre-mRNA剪接后的成熟mRNA中得以保留。插入‌psiExon的成熟mRNA，通过无义介导的mRNA降解（NMD）通路识别并被细胞清除，从而降低mHTT和PMS1的表达。

亨廷顿病由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。CAG重复序列异常扩增表达突变的亨廷顿蛋白。突变的亨廷顿蛋白具有神经毒性。进而造成纹状体乙酰胆碱能中间神经元功能出现低下，多巴胺能神经元通路功能相对亢进。手和足出现舞蹈样不自主运动。mHTT基因在复制转录过程中，CAG重复序列可形成的发夹结构，在PMS1参与的DNA错配修复通路下，发夹得以保留并进一步扩增CAG重复序列。降低PMS1，异常发夹结构能够被核酸酶切除，使mHTT基因CAG重复序列减少。

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