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1966年，Sheehan和Kovács通过尸检发现50岁以上女性下丘脑漏斗核（Infundibular Nucleus，又名弓状核Arcuate Nucleus）的体积明显增大（H L Sheehan., 1996）。

1990年Naomi Rance等人研究确定绝经妇女下丘脑漏斗核体积增大是由其中一类并不表达促性腺激素释放激素（GnRH），但表达雌激素受体的神经元体积增大导致的结果。此类神经元体积增大，是由于卵巢功能衰退性激素分泌减少，负反馈造成的后果（N E Rance., 1990）。

1991年Naomi Rance和 Scott Young研究发现绝经实验动物下丘脑漏斗核神经元P物质和神经激肽B（NK-B）的表达增多（N E Rance., 1991）。2007年Adonna Rometo等人发现此类实验动物下丘脑漏斗核神经元Kisspeptin蛋白表达也增多（Adonna M Rometo., 2007）。2008年Rometo和 Rance进一步发现此类动物下丘脑漏斗核神经元强啡肽（Dynorphin）表达出现减少（A M Rometo., 2008）。因此，下丘脑漏斗核此类神经元被称为激素敏感性Kisspeptin、神经激肽B、强啡肽神经元，简称KNDy神经元。

下丘脑正中视前核（Median Preoptic Nucleus，MnPO）负责调控散热。1996年Shughrue等人的研究表明MnPO神经元存在神经激肽B的受体（神经激肽-3受体，NK₃R）（P J Shughrue., 1996）。2006年Michelle Burke等人发现KNDy神经元能够投射到MnPO神经元（Michelle C Burke., 2006）。2011年Penny Dacks等人的研究显示，向MnPO微量注射NK3R激动剂Senktide，可以导致产生散热反应。因此更年期的血管舒缩症状，包括潮热和出汗，是KNDy神经元过度活化，释放神经激肽B，激动MnPO神经元NK3R受体，导致出现散热症状（Penny A Dacks., 2011）。

下丘脑外侧的黑色素聚集激素MCH神经元具有调节昼夜节律作用。2021年Akie Fujita等人的研究显示MCH神经元部分亚群存在NK₃R（Akie Fujita., 2021）。2023年Bethany Beekly等人的一份研究显示，KNDy神经元经由MCH神经元NK-3R作用于MCH神经元影响昼夜节律（Bethany Beekly., 2023）。因此更年期失眠症状可能是由KNDy神经元过度活化，经由MCH神经元造成的昼夜节律紊乱。

KNDy神经元过度活跃除了释放神经激肽B，还释放P物质，P物质的受体为神经激肽1受体（NK₁R），与睡眠有关的中枢蓝斑（Locus Coeruleus）和中缝核（Raphe Nuclei）都表达NK-1R。既往研究显示 NK₁R受体拮抗剂具有改善睡眠作用（Emiliangelo Ratti., 2013）。但更年期失眠症状是否与P物质有关尚不清楚。

1990s至2000s年代初，多个制药公司都在开发神经激肽-3受体（NK₃R）拮抗剂用于治疗精神分裂症。NK₃R的配体是神经激肽B（NK-B），NK-B是一种神经交流递质。由于临床试验显示该类药物改善精神分裂症方面的治疗意义有限，导致NK3R拮抗剂类药物开发失败。相关项目被搁置、出售或分拆进入较小的公司。

在美国亚利桑那大学（University of Arizona）病理学教授Naomi Ranc确定KNDy神经元是雌激素介导的体温调节发挥关键作用后，重新引起了人们对阻NK₃R拮抗剂的兴趣。

首先着手开展相关研究的是英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的 Waljit Dhillo教授，其从阿斯利康AstraZeneca获得了NK₃R拮抗剂AZD4901，并主导开展AZD490治疗绝经期潮热的2期临床研究。该药物之后被授予Millendo Therapeutics进行后续开发，研发编号改为MLE4901。2017年Julia Prague等人在《Lancet》上发表了MLE4901的2期临床试验结果。与空白对照组相比每周潮热出现的次数减少了45%（Julia K Prague., 2017）。这一试验结果，带动了更多的神经激肽受体拮抗剂类药物选择进入这一治疗领域。

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