• 原研：CG Oncology
• 原研商品名：——
• 分类：溶瘤病毒
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Cretostimogene Grenadenorepvec（开发编号CG0070）是由CG Oncology开发的重组条件复制溶瘤5型腺病毒（Ad5）。

CG0070最初由Cell Genesys开发。2009年Cell Genesys与BioSante合并。2010年 Cold Genesy从BioSante购得CG0070的开发权利。2020年Cold Genesy更名为CG Oncology。

CG0070（Ad5-E2F-E1A-E3-GMCSF）的碱基序列加入人E2F-1启动子以替代通过内源性E1A启动子启动翻译，并在E2F-1启动子的上游插入猴病毒40（SV40）晚期多聚腺苷（polyA）化信号，CG0070还使用人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）cDNA序列取代E3 19 kDa糖蛋白（gp19kD）编码区。

E2F-1细胞转录因子是周期激活蛋白，能够促进细胞周期的进行，受转录辅助抑制物视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）调控。Rb能够抑制E2F-1的活化，阻止细胞周期的进行。膀胱、头颈部、结肠、前列腺、黑色素瘤等肿瘤存在Rb的表达缺陷。导致E2F-1过度活化。因此溶瘤病毒碱基序列插入E2F-1启动子，有助于实现溶瘤病毒在肿瘤细胞内特异性复制转录，并产生细胞毒性。插入SV40晚期polyA化信号，可以强化在E2F-1启动子启动翻译，提高溶瘤病毒对于肿瘤细胞的选择性。溶瘤病毒表达GM-CSF，有助于获得持久的抗肿瘤免疫作用。此外，CG0070采用膀胱内给药，增加对于膀胱癌的靶向性。

2012年James M Burke等人发表CG0070的1期临床研究结果。35名非肌层浸润性膀胱癌患者接受不同剂量（1×10¹²、3×10¹²、 1×10¹³、3×10¹³ Vp）CG0070膀胱内给药，平均完全缓解率达到 48.6%，中位数完全缓解持续时间达到10.4个月（James M Burke., 2012）。

2018年Vignesh T Packiam人发表CG0070的2期临床中期研究结果。45名卡介苗（BCG）无反应的高级别非肌肉浸润性膀胱癌患者，每周1次，连续6周CG0070（1×10^12Vp）膀胱内给药，随访6个月的完全缓解率达到47%（Vignesh T Packiam., 2018）。

2023年11月23日CG Oncology在线公布了Cretostimogene Grenadenorepvec（CG0070）治疗高风险非肌肉浸润性膀胱癌3期临床试验（BOND-003）中期研究结果。以2023年10月5日为截点，66名患者至少随访3个月，任何时候的完全缓解率达到75.7%（CG Oncology., 2023）。

2024年，Roger Li等人发表Cretostimogene Grenadenorepvec联合帕博利珠单抗治疗卡介苗 （BCG） 治疗无反应原位非肌肉浸润性膀胱癌（CIS）2期临床试验CORE-001的试验结果。该试验共纳入35名受试者，使用Cretostimogene联合帕博利珠单抗治疗。受试者在接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后，使用Cretostimogene每周1次，诱导治疗6周，然后在第 3、6、9、12 和 18 个月使用Cretostimogene Grenadenorepvec持续治疗3周（1次/周）。如在3个月的评估中，持续存在CIS，或存在高级别Ta期膀胱癌，受试者重新进入诱导期。帕博利珠单抗从治疗开始使用24个月。至第12个月受试者的完全缓解率为57.1%（95% CI 40.7-73.5%）。第3个月完全缓解率为82.9%。中位数随访时间为26.5个月，尚未达到中位缓解持续时间（95% CI 15.7-未达到）。第24个月的完全缓解率为51.4%（95%CI 34.9-68.0%）。没有患者进展到肌层浸润性膀胱癌。Cretostimogene不良事件为低级别、自限性、主要局限于膀胱相关症状，免疫相关不良反应仅与帕博利珠单抗有关，35 例受试者有5 例（14.3%） 出现 3 级治疗相关性不良反应，均与帕博利珠单抗有关，没有证据表明Cretostimogene与帕博利珠单抗存在叠加或协同毒性（Roger Li., 2024）。

（校对20240612）

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