• 原研：百济神州
• 原研商品名：百悦泽|Brukinsa
• 分类：BTK抑制剂
• FDA批准日期：2019年11月14日

结构：

介绍：

泽布替尼（Zanubrutinib，研发编号BGB-3111）是百济神州（BeiGene）开发的是BTK抑制剂。

泽布替尼在第一代BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）化学结构基础上，改造吡唑并嘧啶结构，并进一步优化筛选得到（Yunhang Guo., 2019）。在改造吡唑并嘧啶结构的过程中，最初筛选得到含有三元环的化合物5，化合物5为BTK的可逆抑制剂。

在5的基础上引入和伊布替尼相类似的丙烯酰胺基团后，得到作用更强BTK的不可逆抑制剂6。由于6的口服生物利用度差。改变6丙烯酰胺基团的位置得到7，7对于BTK具有良好的选择性，但与6相比对于BTK的活性大幅降低。通过使用脂肪环替代芳香环降低7三元环结构的刚性，得到化合物8-12。尽管8-12对于BTK的活性增强，但同样增强了对于表皮生长因子受体（EGFR）的活性，靶向EGFR会引起显著的皮肤毒性和胃肠道不良反应。另外8、9和11在大鼠体内的药代动力学（PK）表现也不佳。

Compound ID	5	6	7	8	9	10	11	12
BTK IC50 (nM)	17	0.32	14	0.14	0.19	0.13	0.36	0.15
EGFR IC50 (nM)	5.9	2.2	ND	<0.25	<0.25	<0.25	<0.25	<0.25
BTK pY223 IC50 (nM)	322.2	2.8	ND	<0.5	6.4	1.5	8.2	1.5

通过将三元环结构拆解成二元环结构得到13-16。尽管13对于BTK具有良好的选择性，但活性较低。16对于BTK的活性高，但同样增强了对于EGFR的活性，并且PK表现也同样不佳。

Compound ID	BTK (IC50, nM)	EGFR (IC50, nM)	BTK pY223 (IC50, nM)
13	2.7	208	8
14	150	ND	ND
15	34	ND	ND
16	0.13	<0.25	0.8

将13二元环结构改为吡唑并嘧啶得到17，进一步降低17嘧啶环的刚性后得到18，18既保持了对于BTK的选择性，又增加了对于BTK的活性。通过改变丙烯酰胺基团的位置得到19-21，其中20对于BTK的活性进一步增强。20的旋光异构体20a对于BTK的活性远优于20b，但对EGFR的活性也远大于20b，并且PK的表现也同样不佳。

Compound ID	17	18	18a (S or R)	18b (R or S)	19	20	20a (S or R)	20b (R or S)	21
BTK IC50 (nM)	860	2.6	2.2	2.7	9.5	0.62	0.38	130	4.7
EGFR IC50 (nM)	ND	ND	141	334	169	ND	<0.25	ND	3.1
BTK pY223 IC50 (nM)	ND	ND	2.0	8.7	43.4	ND	3.0	ND	232.6

为了改善生物利度，对20头部的苯氧基，降低亲脂质替换得了22-30。由于这些化合物或者未改善生物利用度，或者对于EGFR具有较高的活性，因此未做进一步研究。

Compound ID	R	BTK (IC50, nM)	EGFR (IC50,nM)	BTK pY223(IC50, nM)
20		0.62	ND	ND
20a (S or R)		0.38	<0.25	3
20b (R or S)		130	80	ND
22		1.3	0.79	26.3
23		1.6	ND	ND
23a (S or R)		1.2	0.3	2.5
23b (R or S)		120	ND	ND
24		2.7	0.63	16.7
25	OMe	1.9	ND	ND
25a (S or R)	OMe	1	0.48	2.5
25b (R or S)	OMe	130	99	ND
26	OCF3	4.2	0.46	ND
27	Me	1.6	0.34	3.9
28	CF3	4.2	0.66	ND
29	Cl	0.78	ND	ND
29a (S or R)	Cl	0.64	0.18	4.2
29b (R or S)	Cl	1500	1059	ND
30	F	1.9	1.2	2.5

对20另一端芳香环取代基降低亲脂质进行替换得到31-35。31对于BTK的活性与20类似，31的S旋体（31a，泽布替尼）对于BTK的活性与20a相似，远优于31b。泽布替尼对于EGFR的活性远小于20a，PK表现也远好于20a。

Compound ID	R	BTK (IC50,nM)	EGFR (IC50,nM)	BTK pY223 (IC50, nM)	Rec-1 cell Viability (IC50, nM)
31		0.63	ND	ND	ND
31a (S)		0.30±0.06	2.6±1.0	1.8±0.2	0.36
31b (R)		11	ND	ND	ND
32		0.53	ND	ND	ND
32a (S or R)		0.58	2.1	1.6	0.2
32b (R or S)		1.3	27	4.2	0.2
33		0.9	ND	ND	ND
33a (S or R)		0.24	0.72	5.3	1.3
33b (S or R)		11	21	63.3	15.5
34		3.5	3.2	18.9	1.3
35		41	ND	ND	ND

与伊布替尼相类似，泽布替尼能够与BTK ATP结合域的Cys-481形成不可逆共价键使BTK失活。泽布替尼对于BTK的选择高于伊布替尼，口服生物利用度也比伊布替尼更有优势。

Enzyme	IC50 (nM) of 31a	IC50 (nM) of Ibrutinib	Selectivity of 31a	Selectivity of Ibrutinib
BTK	0.30±0.06	0.18±0.04	/	/
ITK	56±12	3.0±0.7	187	17
TEC	2.0±0.8	0.57±0.18	6.7	3.2
JAK3	580±21	10±2	1933	56
EGFR	2.6±1.0	0.75±0.14	8.7	4.2
HER2	530±273	19±7	1800	106
BLK	1.13	0.23	1.2	0.5
BMX	0.62	0.5	0.7	1.1
BRK	33	18	36	39
HER4	1.58	0.25	1.7	0.5
FGR	155	1.82	168	4
FRK/PTK5	379	79	412	172
LCK	187	2.85	203	6.2
TXK	2.95	2.89	3.2	6.3

2期临床试验显示86名复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者使用泽布替尼（160 mg，一天两次）治疗后，客观缓解率达到84%，完成反应率均为68.6%，中位数反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为19.5到 22.1个月。DOR和PFS的12个月无事件率分别为 78%和 76%。在安全性方面，最常见的≥3级不良事件（AE）为嗜中性粒细胞减少症（19.8%）和肺部感染/肺炎（9.3%）。3例患者发生严重出血事件，无房颤报告。8例（9.3%）患者因不良事件停用了泽布替尼（Yuqin Song., 2020）。2019年11月14日，FDA基于上述研究结果批准泽布替尼（商品名Imbruvica）用于治疗套细胞淋巴瘤。

2021年9月1日，FDA批准泽布替尼用于华氏巨球蛋白血症。2021年9月15日，FDA批准泽布替尼用于复发及难治性边缘区淋巴瘤。

2021年9月1日，FDA批准泽布替尼用于华氏巨球蛋白血症。2021年9月15日，FDA批准泽布替尼用于复发及难治性边缘区淋巴瘤。 2022年8月期《The Lancet. Oncology》发表泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞瘤的3期临床试验SEQUOIA的试验结果。590患者中479例无del(17)(p13 ▪1) 染色体异常的患者随机接受泽布替尼（A组，160mg一天两次）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B组）治疗，有del(17)染色体异常的患者接受泽布替尼（C组）治疗。结果显示总体反应率A组为94.6%，B组为85.3%，C组为90.0%。在无进展生存期方面，A组显著优于B组（p<0.0001）。在安全性方面中性粒细胞减少症的发生率A组是11%，B组是51%，C组是15%。A组中37%的患者发生严重不良事件，其中死亡事件的发生率是5%，主要由新冠肺炎引起（Constantine S Tam., 2022）。

2023年1月期《The Lancet. Oncology》发表泽布替尼治疗复发及难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞瘤的3期临床试验ALPINE的试验结果。652名患者随机接受泽布替尼（160mg，一天两次）或伊布替尼（420 mg，一天一次）进行治疗。结果显示在无进展生存期方面泽布替尼显著优于伊布替尼。24个月无进展生存率泽布替尼组和伊布替尼组分别是（78.4% v 65.9%）。对于TP53突变17p缺失患者，泽布替尼组的无进展生存期也显著长期伊布替尼组。在总体应答率方面，泽布替尼组也高于伊布替尼组。泽布替尼的安全性优于伊布替尼，导致停药治疗的不良事件更少，心脏事件更少，其中导致停药治疗或死亡的心脏的事件也更少（Jennifer R Brown., 2023）。

2023年1月19日，FDA基于上述两项研究结果批准泽布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞瘤。

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