• 替尔泊肽

1902年E. H. Starling和W. M. Bayliss发现肠道能够分泌促进胰腺分泌胰液的激素，促胰液素（Secretin）（J H Henriksen., 2000）。1906年，Moore B 发现肠道提取物能够降低血糖，结合当时对胰腺胰岛功能的认识，其推测肠道能够分泌一种促进胰腺调节血糖的激素（B Moore., 1906）。1929年，La Barre通过实验验证了肠道黏膜提取物中含有能够调节血糖的物质，，并于1932年将其命名为肠促胰岛素（Incretin）并（Jens Juul Holst., 2019）。

此后30年，关于肠促胰岛素的研究，停滞不前。直到1964年，两个独立的研究团队（McIntyre., 1964; Elrick., 1964）分别报道了口服比注射葡萄糖更有效促进胰岛素的分泌，肠促胰岛素再次进入研究视线。

1970年，J. C. Brown等人从肠道提取物中纯化出一种能够抑制胃酸分泌的激素，称之为胃抑制肽（GIP）（J. C. Brown., 1970）。1973年，J Dupre等人发现GIP具有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素的分泌作用，即高葡萄糖浓度之下可以促进胰岛素的分泌，在低葡萄糖浓度之下作用减弱（J Dupre., 1973）。因此GIP也被称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，简写相同）。1983年，R Ebert等人的研究显示，去除肠道提取物中的GIP，只使肠道提取物的促胰岛素分泌作用减少30%，提示存在另一种肠促胰岛素（R Ebert., 1983）。

1981年，P K Lund等人克隆出琵琶鱼胰高血糖素（Glucagon）原的氨基酸序列（P K Lund., 1981）。1983年，G I Bell等人克隆出仓鼠胰高血糖素原的氨基酸序列，并发现仓鼠胰高血糖素原除了包括胰高血糖素的氨基酸序列，还包含两个与胰高血糖素同源的氨基酸序列，分被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）（G I Bell., 1983）。

之后的研究显示，GLP-1能够葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，作用强于GIP。另外，还发现GLP-1能够通过抑制胰高血糖素的分泌，与其促进胰岛素分泌共同发挥降糖作用。GLP-1除了具有降糖作用，还能够抑制胃酸和胰液的分泌，抑制胃排空，抑制食欲，减少热量摄取，降低体重（详细内容...）。

随着GLP-1受体激动剂类药物陆续上市，并取得巨大成功。在GLP-1的基础上，通过多作用靶点，开发降糖和减肥作用更强的药物，成为倍受关注的开发路径。由于GLP-1和GIP都能葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，并且二者在结构上具有一定的同源性，使GLP-1/GIP双受体激动剂的开发成为可能。

第一个进入临床研究的GIP/GLP-1双受体激动剂是诺和诺德Novo Nordisk的NNC0090-2746（RG7697），通过混杂GIP和GLP-1肽链结构，以及在C端接入和艾塞那肽Exenatide相类似尾部肽链序列实现GIP和GLP-1双重激动作用。此外，还在肽链的C端通过引入一个赖氨酸（Lys，K）残基，使用γ-谷氨酸（γGlu）连接子，接入和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（Liraglutide）一样含有16个碳原子脂肪酸链，实现按日给药。由于2期临床试验并未显NNC0090-2746与利拉鲁肽相比具有明显的优势（Juan Pablo Frias., 2017），并诺和诺德快已成功GLP-1受体激动剂周制剂司美格鲁肽（Semaglutide），最终诺和诺德放弃进一步开发NNC0090-2746。

第二个进入临床研究的GIP/GLP-1双受体激动剂是礼来Eli Lilly的替尔泊肽（Tirzepatide，研发编号LY3298176），也是通过混杂GIP和GLP-1肽链结构，以及在C端接入和艾塞那肽Exenatide相类似尾部肽链序列实现GIP和GLP-1双重激动作用。此外，肽链第20位的赖氨酸残基通过AEEA和γGlu连接子，接入一条与司美格鲁肽相似的含有20个碳原子二元脂肪酸链，实现按周给药。2021年，Juan P Frías发表替尔泊肽治疗2型糖尿病3期临床试验SURPASS-2的研究结果，无论在降低糖化血红蛋白（HbA1c）还是降低体重替尔泊肽5mg、10mg及15mg剂量组均显著优于司美格鲁肽1.0mg剂量组（Juan P Frías., 2021）。

药物	肽链序列和结构					X:Aib
	1		11		21		31
GLP-1（7-37）	HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR	G
GIP	YAEGT	FISDY	SIAMD	KIHQQ	DFVNW	LLAQK	KNDWKHIT
艾塞那肽	HGEG	XFXSD	LSKQM	EEEAV	RLFXE	WLKN	GGPSSGAPPPS
NNC0090-2746	YXEGT	FTSDY	SIYLD	KQAAX	EFVNW	LLAGG	PSSGAPPPSK
	K: K-γGlu-C16 Monoacid
替尔泊肽	YXEGT	FTSDY	SIXLD	KIHQK	AFVQW	LIAGG	PSSGAPPPS
	K: K-(AEEA)2-γGlu-C20 Diacid

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